冷冻电子显微镜技术，也叫冷冻电镜技术，是在低温下使用透射电子显微镜观察样品的显微技术，即把样品冻起来并保持低温放进显微镜里面，用高度相干的电子作为光源从上面照下来，透过样品和附近的冰层，受到散射。再利用探测器和透镜系统把散射信号成像记录下来，最后进行信号处理，得到样品的结构。
这项技术获得了2017年的诺贝尔化学奖。瑞士洛桑大学教授雅克・杜博歇、美国哥伦比亚大学教授约阿希姆・弗兰克以及英国剑桥大学教授理查德・亨德森分享了这一奖项，获奖理由是“开发出冷冻电子显微镜技术(也称为低温电子显微镜技术)用于确定溶液中的生物分子的高分辨率结构”，简化了生物细胞的成像过程，提高了成像质量。至今，冷冻电子显微镜（Cryo-EM）已在结构生物学、化学、纳米科技等领域大放异彩，取得一系列突破性科研成果。冷冻电镜作为一种能帮助我们探寻生命微观奥秘的有力技术，在激荡中，已然走过 40 年时光，如今步入了看清原子的时代。
2020 年 6 月 3 日，Nature 在线发表了题为“它打开了一个全新的宇宙：革命性的显微镜技术首次看到了「单个原子」”的在线报道，浓墨重彩地介绍了冷冻电镜在分辨上的重大突破。
2020年10月9日，Science也报道了英国剑桥大学分子生物学MRC实验室Naydenova等人让冷冻电镜技术更好、更快、更便宜的巧妙设计！提出了一种金样支架的设计，来解决电子束引起的粒子运动（信息丢失的主要来源）的问题。
2020年10月21日，Nature背靠背在线刊发了冷冻电镜在原子分辨上的最新成果。
单粒子电子冷冻显微镜（cryo-EM）是解决生物大分子三维结构的有力方法。透射电子显微镜，检测器和自动程序的技术发展，加上用户友好的图像处理软件以及不断增长的计算能力，使cryo-EM在过去十年中成为成功且不断扩展的技术。在分辨率高于4Å的条件下，可以建立原子模型，但是直接可视化蛋白质结构的真实原子位置需要更高的分辨率（优于1.5Å），而到目前为止，cryo-EM尚未实现。德国马普生物物理化学研究所结构动力学系 Holger Stark 课题组用了新开发的电子显微镜 Titan Mono-BCOR 获得了 1.25 Å 分辨率的蛋白分子结构，。实现了对去铁铁蛋白（apoferritin）结构在原子级别的分辨率（1.25Å）的解析，第一次让我们看到了蛋白质中的单个原子。
不仅如此，这项技术还能够以1.25 Å分辨率查看单个氢原子的密度和单原子的化学修饰，揭示了前所未有的结构细节。
蛋白质分子中原子的三维位置定义了它们的结构及其在生物过程中的作用。确定越精确的原子坐标，就可以得到越多的化学信息，并且可以推断出对蛋白质功能的更多理解。近年来，电子冷冻显微镜（cryo-EM）单颗粒分析已产生了蛋白质结构，其详细程度不断提高。然而，事实证明很难获得具有足够分辨率以可视化蛋白质中单个原子的冷冻EM重建体。英国医学研究委员会分子生物学实验室（MRC-LMB）的结构生物学家 Sjors Scheres 和 Radu Aricescu 所领衔的团队团队在 1.22 Å 的分辨率上重建了小鼠去铁铁蛋白（mouse apoferritin）的结构。
1.2Å 的分辨率对蛋白结构解析来说，确实具有划时代的意义。冷冻电镜的分辨率首次达到真原子尺度。
我们相信，冷冻电镜的真正潜力正在爆发中，可以让我们更好地揭示隐藏在结构之中的生命奥秘，为人类社会贡献而更多的科技成果！
1. Nature 582, 156-157 (2020) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-01658-1
2. Naydenova, K., Jia, P., & Russo, C. J. (2020). Cryo-EM with sub–1 Å specimen movement. Science, 370 (6513), 223-226.
3. Yip, K.M., Fischer, N., Paknia, E. et al. Atomic-resolution protein structure determination by cryo-EM. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2833-4
4. Nakane, T., Kotecha, A., Sente, A. et al. Single-particle cryo-EM at atomic resolution. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2829-0
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