NUS黄德建教授与UCLA的Kendall N. Houk院士合作NC：无需催化剂的碳碳氧化偶联反应-双黄酮和三黄酮的绿色合成法

第一作者：杨 昕

通讯作者：Kendall N. Houk*，黄德建*

单位：美国加州大学洛杉矶分校，新加坡国立大学

类黄酮构成一类植物次生代谢物，它们普遍存在且结构变化多样，对人类健康具有广泛的生物活性。黄酮类化合物的结构多样性源于苯基的可变取代基位置、芳香环上苯酚基团的可变数目和位置、糖基化的数目和程度以及黄酮二聚体和寡聚体的形成。

众所周知，类黄酮不仅可以通过降低非传染性疾病的风险因素来促进人类健康，包括慢性炎症、高血压、糖尿病、认知障碍和腹泻，还可以对抗传染病，例如蔓越莓中A型原花青素的抗尿路感染和阿门托夫黄酮（amentoflavone，一种银杏双黄酮）及其衍生物的抗病毒（包括SARS-CoV-2病毒）活性。

在这项工作中，作者通过简单的食品级别的反应条件，实现了对苔藓（最古老的陆地植物之一）中发现的大量（>40）双黄酮和三黄酮的合成，包括复杂的天然产物，如二草甘草素、菲诺替黄酮、脱氢草黄酮B、distichumtriluteolin和cyclodistichumtriluteolin。这一重要发现合成和开发基于黄酮类寡聚体化合物的药剂和先进功能材料做了重要铺垫。

近日，新加坡国立大学的黄德建教授与美国加州大学洛杉矶分校的Kendall N. Houk教授合作，在国际知名期刊Nature Communications上发表了题为“Oxygen mediated oxidative couplings of flavones in alkaline water”的研究文章。

他们发现，在碱水（pH~11）里，木犀草素和其它黄酮可以与溶液里的氧气（做为氢原子受体）发生氧化偶联反应。这个反应无需外加催化剂在室温下及可完成而且只需用食品级原料。利用此方法，作者成功合成了四十余个双黄酮和三黄酮，包括天然产物dicranolomin、philonotisflavone、dehydrohegoflavone、distichumtriluteolin 和 cyclodistichumtriluteolin。

作者用NMR，ESR，¹⁷O标记等在内的实验手段和计算化学对这一自由基反应的机理做了系统深入的研究，从而揭示了溶液pH值、氧气供应量和碱溶液的抗衡阳离子为影响反应产率的关键因素。这项发现首次开辟了一种绿色和可持续的双黄酮和三黄酮合成路径。利用从农副产品（比如花生壳）提取而得的单黄酮为原料而成的双黄酮和三黄酮具有包括抗病毒，降血糖，抗衰老在内的多种生物活性，在生物医药与保健食品产业有广阔的应用前景。

图 1：天然和非天然双黄酮和三黄酮的合成。A. 双黄酮合成中的Suzuki-Miyaura偶联反应。B. Ullmann偶联反应合成双黄酮。C. 本项工作：分子氧介导的氧化偶联反应应用于双黄酮与三黄酮的合成；例子包括31种双黄酮和11种三黄酮。

图 2：分子氧介导的黄酮氧化偶联。A. 木犀草素在弱碱性水中发生氧化偶联反应。B. 分子内氧化偶联3a继续产生不同的异构体环木犀草素三聚体（4a、4a'和4a''）。C. 4a'晶体的分子堆积示意图。D. 4a'的 ORTEP图的顶视图和侧视图。

图 3：分子氧介导的木犀草素和黄酮交叉偶联的底物范围。

图4：碱水中氧化偶联合成三黄酮的底物范围。

合成催化的C-C键偶联反应，如 Ullman 反应和 Suzuki-Miyaura 偶联已被用于合成数量有限的双黄酮，但总产率不高而且有很多缺点，比如依赖有毒重金属并产生卤素和硼酸盐等副产物。这些偶联反应对官能团的容忍度低，黄酮类的酚类官能团需要先保护；在发生偶联反应前还需先引入卤素和硼酸酯基团从而增加了合成步骤。这些缺陷再加上需要高温使得这些方法完全不满足绿色可持续的化学合成要求。

在这篇工作中，作者展示了由溶解的分子氧作为氢原子受体介导的黄酮的C(sp²)-H键的无催化剂氧化偶联反应。反应条件十分简单、温和，在室温和食品级介质（弱碱性水）下进行，同时反应具有高产率和良好的区域选择性。

要点二：首次成功合成了数个存在于苔藓类的天然双黄酮和三黄酮。

我们首次报道了存在于苔藓（最古老的陆地植物之一）中黄酮类寡聚体，包括双黄酮和三黄酮以及环三聚体的合成，如二草甘草素、菲诺替黄酮、脱氢草黄酮B、distichumtriluteolin和cyclodistichumtriluteolin。反应条件简单、产率高、选择性好，同时原料便宜，产物有重要的商业和科研价值。

要点三：开辟了构建黄酮寡聚体分子库的便捷途径

虽然黄酮单体在水果和蔬菜中相对丰富，并且可以在工业规模上从农业食品副产品中提取，但黄酮二聚体和低聚体是植物生物质中的次要成分，从植物生物质中大规模获取它们并不经济，导致了科研界对此类化合物的研究报道非常有限。这项工作首次报道了四十余个黄酮类化合物寡聚体的简单合成，极大地拓展了黄酮类化合物寡聚体分子库，为将来探究此类化合物的活性研究创造了条件。

要点四：揭示了控制氧气供应量以及溶液酸碱性是黄酮氧化偶联成功的关键点

对木犀草素的氧化偶联的机理研究表明，该类反应的最佳pH值由黄酮的不同pKa值决定的，通过¹³C NMR对木犀草素的pKa进行测定发现，木犀草素的偶联反应发生在其pK_a2与pK_a3之间，这意味着参与反应的主体是木犀草素的二价阴离子。此外，氧气供应量也是控制反应方向的关键。氧气量供应不足会导致产生的木犀草素阴离子自由基过少，不足维持反应的进行；但过量的氧气则导致反应朝过度氧化的方向进行。

Oxygen mediated oxidative couplings of flavones in alkaline water

黄德建（福建省屏南县人）现任职于新加坡国立大学终身教授，食品工程系副主任，新加坡国立大学（苏州）研究院大健康生物与食品工程卓越研究中心首席研究员。黄教授毕业于福建师范大学（学士）、中国科学院兰州化学物理研究所（硕士）、印第安纳大学（博士），并在美国麻省理工学院（博士后）和Brunswick实验室从事过研究工作。发表了200余篇国际学术论文(总被引用次数：两万余次，h-因子55（谷歌学术)，2014和2015年入选汤森路透“高被引科学家”（农业科学类）。

目前担任Journal of Functional Foods与 Frontier in Nutrition Food Chemistry 学术期刊的副主编，也是苏州工业园区领军人才（2014）和精深科技公司Kosmode Health Singapore Pte Ltd 和Liloss Pte Ltd公司的联合创始人与科技顾问。

他的课题组发展理解化学反应活性的普遍规则，模拟复杂的有机反应并从实验上验证理论的预测。在酶催化反应的计算研究和理论预测、不对称反应的定量催化模型、周环反应的机理与动力学效应和双自由基过程等领域中都有丰硕的研究成果。Houk教授在知名学术期刊上共发表SCI论文1250余篇(H-index: 120)，是世界上引用率最高的100名化学家之一。

杨昕博士简介：2011-2015年于西北农林科技大学获得本科学位，2016-2020年于新加坡国立大学取得博士学位（食品科学），2020-2021年于新加坡国立大学担任助理研究员。

主要从事

1）天然产物分离，表征以及合成；

2）黄酮类化合物抗氧化机理研究；

3）用于ROS的分子探针的设计与合成。

在著名学术期刊Nature Communications, Advanced Materials, Biosensors and Bioelectronics, Sensors and Actuators B: Chemical, Green Chemistry, Organic letters, Journal of Agricultural and Food Chemistry等累计发表SCI论文18余篇，并授权发明专利1项。谷歌学术累计影响影子超过200。

黄德建课题组主要从事以下研究：

1 分子荧光探针的设计合成与生物活性小分子检测

2 水果蔬菜里的保健活性成分特别是黄酮类化学

3 抗高血糖、减肥、抗衰老功能食品

4 植物蛋白质、细胞培养肉和3D生物打印技术

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