重新认识弱视及视觉发育：天津市眼科医院史学锋团队与复旦大学顾宇课题组合作揭示上丘神经元眼优势可塑性发育关键期及其调控机制
60年前，David Hunter Hubel 与Torsten Nils Wiesel首次揭示了视皮层眼优势柱的结构和功能，之后他们长达20余年的合作研究系统地揭示了视皮层神经元眼优势可塑性的发育关键期以及单眼形觉剥夺、斜视等异常视觉经验对视皮层神经元眼优势发育的影响。他们的这些工作不仅奠定了现代神经科学和视觉神经生理学的基础，并被作为经典永久地写进了神经生物学、视觉神经生理学等教科书，而且成为现代斜视弱视与双眼视觉学的重要理论基础之一。Hubel和Wiesel也因此获得1981年诺贝尔生理学或医学奖。自他们的工作以来，视皮层被长期当作是弱视的发病部位。经验依赖性的眼优势可塑性在视觉系统中一直被认为主要发生在皮层水平上。
然而，弱视的临床表现并不只是最佳矫正视力的降低，既往研究已经证明弱视患者还存在注视性眼球运动、视觉搜索、手眼协调等功能的异常。上丘（superior colliculus，SC）作为一个在进化中高度保守的眼球运动控制、多感官整合和感觉运动转换中心在调控以上功能中具有重要作用。然而，SC神经元是否具有眼优势可塑性及其在弱视发病进程中的作用一直未明。
2024年1月23日，天津医科大学临床学院（天津市眼科医院）天津市眼科学与视觉科学重点实验室史学锋主任团队与复旦大学脑科学研究院顾宇研究员课题组在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports（中科院1区，影响因子9.995）发表了题为“A developmental critical period for ocular dominance plasticity of binocular neurons in mouse superior colliculus”的封面论文（图1），揭示了SC神经元眼优势可塑性的发育关键期及其调控机制，探讨了单眼剥夺（MD）对SC神经元眼优势发育和相关行为学的影响。
图1. Cell Reports 封面
https://www.cell.com/cell-reports/issue?pii=S2211-1247(23)X0013-8#fullCover
该联合研究团队以小鼠为实验动物，综合运用一系列电生理学、生物化学及行为学的实验方法，发现了SC双眼神经元在介导眼优势可塑性中的重要作用，并阐释了其眼优势可塑性的来源及分子机制（图2）。该研究发现SC双眼神经元具有类似初级视皮层（V1）的眼优势可塑性和一个明显的关键期时间窗口，并且SC的眼优势可塑性并不是来源于V1投射，而可能源自于视网膜输入的重构。不同于既往在V1中的发现，降解成年小鼠SC中的细胞外间质并不能恢复其可塑性。进一步蛋白免疫印迹实验揭示SC的NR2A亚基含量随着发育的进行逐渐升高，而NR2B亚基含量随着发育的进行逐渐降低，药理学阻断NR2A、NR2B亚基均可以部分阻断SC关键期内的可塑性。行为学实验证明小鼠的搜索性捕食效率依赖于SC双眼神经元眼优势的维持，MD可以导致小鼠的搜索潜伏期延长，同时搜索路径变长，阻断SC眼优势偏移可以部分逆转这种行为功能的损害。
图2. 论文截图
综上，该研究报道了SC双眼神经元眼优势可塑性及其分子机制，揭示了SC双眼神经元眼优势可塑性的来源，以及与V1眼优势可塑性的相似性和不同点，进一步揭示了SC双眼神经元眼优势在搜索性捕食行为中的作用，从而在细胞、分子、环路机制及行为学等方面明确了SC这一皮层下视觉中枢在弱视进程中存在损伤。这一发现更新了当前临床自Hubel和Wiesel在视皮层的工作以来长期形成的对弱视发病部位和发病机制的认识，为基于SC功能损伤为靶点的弱视治疗的新策略的研发提供了基础实验依据。
天津市眼科医院史学锋团队硕士研究生陈艾琳和复旦大学顾宇团队博士研究生呼广雷为该论文共同第一作者，顾宇研究员和史学锋主任医师是本论文的共同通讯作者。团队成员叶京京、刘穹、王家凤、黄梦琪、戴梦涵以及上海交通大学医学院附属第一人民医院嘉定医院范存秀和附属第九人民医院王晓庆医生共同参与了这项研究。本研究得到了弗吉尼亚大学苍建华教授、复旦大学脑科学研究院张嘉漪教授、钟咏梅教授、翁史钧教授、华东师范大学周晓明教授，以及上海科技大学沈伟教授的指导和帮助。该项工作得到国家自然科学基金、上海市科学技术委员会、上海市科技重大专项、上海市脑科学与类脑技术中心、临港实验室、天津市131创新型人才团队项目、天津市科学技术局、天津市杰出青年科学基金、天津市卫生健康委员会、天津市津门医学英才项目以及天津市医学重点学科（专科）建设项目经费的资助。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113667
