丰信生命科学

2025-02-20

导读：①BMJ. 2018②Cell Metab. 2024③Nat Rev Nephrol. 2023④Cell 2024⑤Gut 2024⑥Cell Host Microbe. 2023⑦Cell Me

引言：多组学联用，开启疾病研究新纪元

近年来，国家自然科学基金（国自然）的立项趋势愈发聚焦于多组学技术联合应用，尤其是微生物组、代谢组与转录组的“三剑客”组合，成为解析复杂疾病机制、挖掘临床诊疗靶点的核心策略。近年来，肠道菌群相关项目中标数量实现了较大幅度的增长，而2025年这一领域预计将迎来更大突破。从肿瘤微环境到慢性炎症性疾病，从代谢综合征到神经退行性疾病，多组学联用正以“降维打击”之势，为临床研究提供全新视角。

一、微生物组+代谢组+转录组：为何是“王炸组合”？

1.微生物组：疾病发生的“隐形推手”

人体微生物组（如肠道菌群）与宿主健康密切相关，其失衡可导致炎症、代谢紊乱甚至肿瘤发生。例如，肠道菌群代谢物（如短链脂肪酸、胆汁酸）通过调控宿主基因表达和免疫应答，直接参与疾病进展。通过宏基因组学、16S测序等技术，科学家可精准定位疾病相关的关键菌群及代谢通路。

图1 微生物组对代谢产物产生、免疫调节和全身炎症性疾病发展的影响^[1]

2.代谢组：连接环境与基因的“桥梁”

代谢组学通过分析体液或组织中的小分子代谢物（如氨基酸、脂质），揭示疾病状态下的代谢重塑。例如，Cell子刊采用多组学研究发现，乙酸可以在睡眠中断期间促进代谢健康和认知能力。

图2 乙酸改善睡眠紊乱导致的代谢失衡和认知障碍^[2]

图3 食物通过肠道微生物群及其代谢物对BP调节的影响^[3]

3.转录组：基因调控的“实时记录仪”

转录组学（如单细胞RNA测序）能捕捉疾病进程中宿主细胞的基因表达动态。例如，Cell期刊这篇文章通过多组学分析证实肠道菌群约氏乳酸杆菌可以通过增加 IPA 的合成和增强 T_pex 细胞活性来提高 ICB 的治疗效果。约氏乳酸杆菌和细菌源性 IPA 可能成为接受个性化癌症免疫治疗的患者的有效药物佐剂（点此查看本文详细解读）。

图4 微生物代谢物通过调节泛癌中的T细胞干性来增强免疫治疗效果^[4]

三者联用优势：

机制串联：微生物组驱动代谢物变化→代谢物调控宿主转录组→基因表达重塑疾病表型。
精准靶点：多维度数据交叉验证，减少单一组学的假阳性风险。
临床转化：通过生物标志物筛选、干预模型构建（如粪菌移植、代谢物补充）实现个性化治疗。

二、实战案例：多组学如何破解疾病谜题？

案例1：突破致命性败血症治疗的新靶点临床转化路径

《Gut》期刊研究基于粪便微生物多样性测序评估败血症患者肠道微生物AKK的相对丰度。采用盲肠结扎穿刺(CLP)手术和脂多糖(LPS)注射建立小鼠败血症模型。采用非靶向和靶向代谢组学分析确定生物活性代谢物及其功能特性。结合转录组学发现RKH可直接结合toll样受体4 (TLR4)，阻断免疫细胞中TLR4的信号转导；最后在仔猪模型中验证了RKH对败血症诱导的全身炎症和器官损伤的预防作用。整体评估了AKK对致命性败血症发展的潜在贡献。

图4 文章概要与研究思路图^[5]

案例2：肠道菌群与肿瘤免疫治疗的响应预测

在《Cell Host & Microbe》发表的研究中，研究团队运用代谢组学、微生物组学检测技术，分析接受免疫治疗的结直肠癌（CRC）患者队列数据，结合转录组学测序技术聚焦肠道微生态与宿主免疫治疗的相互作用机制。研究发现，具核梭杆菌（F. nucleatum）在免疫治疗无应答患者中更丰富，且与高血清琥珀酸水平相关。进一步研究表明，具核梭杆菌产生的代谢物琥珀酸，会降低对抗PD-1单克隆抗体的敏感性。琥珀酸抑制cGAS - IFN-β 通路，降低肿瘤中Th1型趋化因子CCL5和CXCL10水平，限制CD8⁺T细胞向肿瘤微环境运输，抑制抗肿瘤反应。多组学分析为揭示肠道微生态影响免疫治疗效果的机制提供了关键依据。

图5 文章概要与研究思路图^[6]

案例3：肠菌、心理应激的疾病链

通过结合单细胞转录组、转录组学与微生物组、代谢组学、谱系追踪、代谢生物工程和肠道类器官技术，研究者确定了乳酸杆菌衍生的吲哚-3-醋酸酯(IAA)是一种压力反应性中继信号，可触发ISCs分泌谱系决定的内在缺陷。在不同的心理困扰患者队列中验证了这一联系，并在小鼠中提供了验证证据，证明了α-酮戊二酸(α-KG)补充剂可有效缓解压力驱动的肠道上皮损伤。

图6 文章概要与研究思路图^[7]

三、技术突破：多组学联用的进阶之路

1.空间多组学：从“全局”到“定位”

传统组学仅提供组织整体信息，而空间转录组与微生物组联合分析（如单细胞+空转技术），可揭示微生物在特定细胞亚群中的空间分布及其局部效应。例如，肿瘤内微生物富集于免疫抑制性巨噬细胞周围，可能通过代谢物调控局部微环境。

2.人工智能驱动的数据整合

海量多组学数据需借助AI算法挖掘潜在关联。例如，机器学习模型可预测特定菌群-代谢物组合对宿主基因网络的调控作用，加速生物标志物筛选。

四、挑战与未来

1.临床转化瓶颈

①样本量限制：多数研究样本量较小，需扩大队列验证可靠性。

②个体异质性：宿主遗传背景、饮食等因素影响菌群-代谢物-基因互作，需发展个性化分析模型。

③技术整合难：多组学技术原理和数据类型不同，数据整合与分析面临巨大挑战。如何有效整合这些数据，挖掘其中潜在关联，是多组学联合研究亟待解决的问题。

2.未来展望

①单细胞多组学实现深度解析：单细胞多组学技术能同时获取单个细胞的多组学信息，深入揭示细胞层面的生命活动机制。在多组学联合研究中，该技术可帮助研究人员了解单细胞层面不同组学间的相互作用，挖掘潜在生物标志物和治疗靶点，为疾病早期诊断和个性化治疗提供精准依据，推动多组学研究向纵深发展。

②跨学科合作：多组学联合研究涉及生物学、医学、信息学、数学等多个学科，跨学科合作将成为未来发展的关键。开发新的分析方法和工具，推动多组学联合研究在疾病诊断、治疗和预防等方面取得更大突破。

结语

微生物组、代谢组与转录组的联合，不仅是技术层面的革新，更使疾病研究从聚焦 “单一靶点” 迈向多维度、全景式探索。2025年，随着国自然对跨学科项目的持续倾斜，这一“王炸组合”必将催生更多突破性成果，为癌症、代谢病、神经疾病等提供全新治疗策略。

参考文献

1.Clemente JC, Manasson J, Scher JU. The role of the gut microbiome in systemic inflammatory disease. BMJ. 2018 Jan 8;360:j5145. doi: 10.1136/bmj.j5145.

2.He Q, Ji L, Wang Y, Zhang Y, Wang H, Wang J, Zhu Q, Xie M, Ou W, Liu J, Tang K, Lu K, Liu Q, Zhou J, Zhao R, Cai X, Li N, Cao Y, Li T. Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption. Cell Metab. 2024 Sep 3;36(9):1998-2014.e15. doi: 10.1016/j.cmet.2024.07.019.

3.O'Donnell JA, Zheng T, Meric G, Marques FZ. The gut microbiome and hypertension. Nat Rev Nephrol. 2023 Mar;19(3):153-167. doi: 10.1038/s41581-022-00654-0.

4.Jia D, Wang Q, Qi Y, Jiang Y, He J, Lin Y, Sun Y, Xu J, Chen W, Fan L, Yan R, Zhang W, Ren G, Xu C, Ge Q, Wang L, Liu W, Xu F, Wu P, Wang Y, Chen S, Wang L. Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer. Cell. 2024 Mar 28;187(7):1651-1665.e21. doi: 10.1016/j.cell.2024.02.022.

5.Xie S, Lij, Lyu F, et al Novel tripeptide RKH derived from Akkermansia muciniphila protects againstlethal sepsis. Gut 2024;73:78-91.

6.Jiang SS, Xie YL, Xiao XY, Kang ZR, Lin XL, Zhang L, Li CS, Qian Y, Xu PP, Leng XX, Wang LW, Tu SP, Zhong M, Zhao G, Chen JX, Wang Z, Liu Q, Hong J, Chen HY, Chen YX, Fang JY. Fusobacterium nucleatum-derived succinic acid induces tumor resistance to immunotherapy in colorectal cancer. Cell Host Microbe. 2023 Apr 27:S1931-3128(23)00161-0. doi: 10.1016/j.chom.2023.04.010.

7.Wei W, Liu Y, Hou Y, Cao S, Chen Z, Zhang Y, Cai X, Yan Q, Li Z, Yuan Y, Wang G, Zheng X, Hao H. Psychological stress-induced microbial metabolite indole-3-acetate disrupts intestinal cell lineage commitment. Cell Metab. 2024 Mar 5;36(3):466-483.e7. doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.026.