【多组学】Nat Commun（IF=14.7）：抗体芯片+单细胞测序揭示UPP1调控肺腺癌免疫抑制微环境的分子机制及治疗新靶点

丰信生命科学

2025-03-27

导读：杂志名称：Nat Commun（IF=14.7）研究单位：复旦大学附属中山医院胸外科涉及组学：单细胞转录组，抗体芯片 AAH-CYT-5（同时检测人类样本中80种细胞因子）实验样本：肿瘤细胞裂解液

研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌（LUAD）是最常见的组织学亚型。尽管在LUAD的治疗方法上取得了显著进展，特别是免疫疗法的引入，但许多患者的预后仍然不理想。肿瘤微环境（TME）的复杂性、治疗耐药性以及患者反应的差异进一步加剧了治疗的复杂性。因此，深入了解LUAD的分子机制并开发个性化治疗策略至关重要。

UPP1（尿苷磷酸化酶1）在尿苷代谢中起重要作用，维持体内平衡并帮助嘧啶的补救途径。最近的研究表明，UPP1在LUAD中通过调节肿瘤细胞对糖酵解抑制剂的敏感性，驱动糖酵解途径并促进肿瘤生长。此外，抑制UPP1可以增强抗肿瘤T细胞的浸润，表明UPP1在肿瘤免疫微环境中可能具有重要作用。

杂志名称：Nat Commun

影响因子：14.7

文章题目：UPP1 promotes lung adenocarcinoma progression through the induction of an immunosuppressive microenvironment

第一作者：李银

通讯作者： 卢春来，葛迪，李国平

研究单位：复旦大学附属中山医院胸外科

本研究涉及组学：单细胞转录组，抗体芯片 AAH-CYT-5（同时检测人类样本中80种细胞因子，检测靶标详情请点击下图跳转链接）

实验样本：肿瘤细胞裂解液

研究摘要

本研究通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据和大规模基因表达数据，分析了来自117名LUAD患者的377,574个细胞，发现了一组与预后相关的UPP1高表达肿瘤细胞。这些细胞主要位于肿瘤的侵袭前沿，并与TME中的免疫抑制成分密切相关。研究发现，UPP1的上调导致多种免疫抑制细胞因子的释放增加，特别是TGF-β1，并通过PI3K/AKT/mTOR途径提高PD-L1的表达，从而抑制CD8+ T细胞的活性。进一步的实验表明，UPP1高表达的肿瘤对Bosutinib和Dasatinib表现出更高的敏感性。这些发现揭示了UPP1在LUAD中的免疫抑制作用，并为个性化治疗策略的开发提供了新的见解。

研究结果分析

1. UPP1高表达肿瘤细胞与免疫抑制微环境相关

通过单细胞RNA测序分析，研究发现UPP1高表达的肿瘤细胞与FOXP3+调节性T细胞（Tregs）、MMP11+癌症相关成纤维细胞（CAFs）、LAG3+ PDCD1+ CD8+耗竭T细胞和M2样SPP1+巨噬细胞显著相关。这些细胞群体在TME中具有免疫抑制作用，表明UPP1高表达肿瘤细胞在塑造免疫抑制微环境中起关键作用。

2. UPP1通过TGF-β1依赖的机制驱动免疫抑制

利用RayBio抗体芯片AAH-CYT-5对UPP1高表达肿瘤细胞中80种细胞因子的变化，发现TGF-β1、GM-CSF、IL-1β、IL-6、IGFBP-3、CXCL5、CCL20和VEGF等细胞因子的显著上调，特别是TGF-β1的显著增加。

UPP1的上调导致TGF-β1的显著增加，TGF-β1是TME中主要的免疫抑制因子之一。通过共培养实验，研究发现UPP1高表达的肿瘤细胞能够促进CD4+ T细胞向Tregs分化，并诱导CD8+ T细胞进入耗竭状态。此外，UPP1还通过TGF-β1促进巨噬细胞向M2表型转化，并增强成纤维细胞的促肿瘤特性。

3. UPP1通过PI3K/AKT/mTOR途径调控PD-L1表达

研究发现，UPP1通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，上调PD-L1的表达。PD-L1的高表达抑制了CD8+ T细胞的杀伤能力，而抑制UPP1可以逆转这一效应。进一步的动物实验表明，抑制UPP1可以增强CD8+ T细胞的细胞毒性，并提高抗PD-L1免疫疗法的敏感性。

4. UPP1高表达肿瘤对Bosutinib和Dasatinib更敏感

通过生物信息学筛选和实验验证，研究发现UPP1高表达的肿瘤对Bosutinib和Dasatinib表现出更高的敏感性。这些药物通过抑制Src家族激酶，干扰UPP1介导的PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而抑制肿瘤生长。

讨论与总结

UPP1在LUAD中通过诱导免疫抑制微环境促进肿瘤进展。研究发现，UPP1通过TGF-β1和PI3K/AKT/mTOR途径调控PD-L1的表达，抑制CD8+ T细胞的活性。此外，UPP1高表达的肿瘤对Bosutinib和Dasatinib表现出更高的敏感性。这些发现为LUAD的个性化治疗提供了新的策略，并揭示了UPP1在肿瘤免疫微环境中的关键作用。

文章信息：Yin Li, Manling Jiang, Ling Aye, Li Luo, Yong Zhang, Fengkai Xu, Yongqi Wei, Dan Peng, Xiang He, Jie Gu, Xiaofang Yu, Guoping Li, Di Ge1 & Chunlai Lu. UPP1 promotes lung adenocarcinoma progression through the induction of an immunosuppressive microenvironment. Nature Communications. Published:08 February 2024. doi.org/10.1038/s41467-024-45340-w