2025肠道微生物最新力作 | IF=101.8 重磅综述：癌症，我是你的破壁人！

丰信生命科学

2025-07-11

导读：发表刊物：Nature Reviews Drug Discovery影响因子：101.8（2025 IF）发表时间：2025.06.02研究单位：加拿大麦吉尔大学、蒙特利尔大学等

文章简介

在现代医学持续探索癌症治疗优化路径的征程中，肠道微生物组逐渐从幕后走向台前，成为备受瞩目的焦点。传统的癌症治疗手段，如化疗、放疗虽能在一定程度上抑制肿瘤，但伴随的副作用常常给患者带来沉重负担；免疫疗法虽为部分患者带来曙光，却面临有效率有限、适用癌症类型局限的困境。越来越多的研究揭示出肠道微生物组与肿瘤治疗间存在着一定的联系。从调节机体免疫力，助力抑制肿瘤细胞的增殖与侵袭，到改善治疗耐受性、减轻不良反应，肠道微生物组展现出巨大的治疗潜能。基于微生物组的疗法不仅为理解癌症治疗应答差异提供了新视角，更推动了粪菌移植、益生菌干预、饮食调节等基于微生物组的治疗策略研发。今天一起解读一篇最新综述文章，题为：“The gut microbiome as a target in cancer immunotherapy: opportunities and challenges for drug development”，此篇文章发表在期刊《Nature Reviews Drug Discovery》上，全面探讨了肠道微生物组在癌症免疫治疗中的作用，分析了当前的研究进展和临床试验结果，并讨论了将肠道微生物组调节策略应用于临床实践时面临的挑战和未来的发展方向。

英文题目：The gut microbiome as a target in cancer immunotherapy: opportunities and challenges for drug development

发表刊物：Nature Reviews Drug Discovery

影响因子：101.8（2025 IF）

发表时间：2025.06.02

研究单位：加拿大麦吉尔大学、蒙特利尔大学等

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41573-025-01211-7

文章摘要

肠道微生物组在塑造患者免疫反应及影响抗癌免疫治疗效果方面具有关键作用。近期研究表明，通过粪菌移植、益生菌、益生元及生活方式调整等干预手段调节肠道菌群，可能提升治疗效果。因此，免疫肿瘤学领域的药物研发已扩展至探索基于微生物组的治疗策略。本综述探讨了以微生物组为癌症治疗靶点的理论基础，重点阐述了临床微生物组特征解析的关键进展及其对免疫治疗的启示。本文分析了近期评估微生物组干预措施的临床试验结果，并探讨了将这些方法转化为临床实践所面临的挑战。最后展望微生物组靶向疗法在肿瘤学领域的发展与整合方向，重点关注疗效优化、安全性提升及患者分层策略的完善。

主要研究结果

1、肠道微生物组与抗癌疗法的关系

在过去十年里，研究发现肠道微生物组能影响多种抗癌治疗的疗效与毒性，如免疫检查点抑制剂（ICIs）、造血干细胞移植、CAR - T 细胞疗法、化疗和放疗等。在临床前模型中，无菌小鼠或抗生素处理过的小鼠对特定抗癌疗法的反应会消失，而补充细菌或进行粪便微生物群移植（FMT）可恢复其反应。大规模临床研究也表明，特定的微生物特征能区分不同癌症患者对治疗的反应，且抗生素使用会对肠道微生物组产生负面影响，进而影响ICIs 的疗效【box 1】。特定的肠道微生物特征与免疫相关不良事件（如结肠炎、肺炎等）以及造血干细胞移植并发症（如移植物抗宿主病）有关。所以，在免疫肿瘤学领域，人们在探索既能增强免疫治疗效果，又能降低治疗相关毒性的策略（当前的一些研究简介可查看图1注解）。

图1 与免疫检查点抑制剂（ICIs）反应相关的微生物组关键可调节特征及部分治疗方法概述

注：抗生素会诱导肠球菌属（Enterocloster spp.）的滋生，导致肠内皮细胞中黏膜血管地址素细胞黏附分子1（MAdCAM1）下调，进而引发肿瘤中免疫抑制性 α4β7⁺细胞的迁移。此外，以拟杆菌科（Bacteroidaceae）为主的微生物组与纤维摄入减少以及对 ICIs 的低应答相关，且与黏蛋白降解基因的增加有关。相反，ICIs 应答的标志包括纤维摄入，这与普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）比例的增加以及IFNγ⁺CD8 ⁺ 细胞的增多相关。瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和其他在多个队列中与应答相关的类群（如菊糖分解罗斯氏菌（Roseburia inulinivorans）、韦氏布劳特氏菌（Blautia wexlerae））已知能发酵菊糖等纤维并产生短链脂肪酸（SCFAs）。菊糖补充产生的丁酸盐等 SCFAs 具有免疫调节活性。鞣花单宁栗木素（castalagin）会增加 Akkermansia muciniphila 和瘤胃球菌科的丰度，且会被肠道微生物组代谢为尿石素A，后者被全身吸收并激活 CD8⁺T 细胞成为干细胞样记忆 T 细胞。多项研究表明 Akkermansia muciniphila 与ICIs 应答相关，其可能通过不同机制影响免疫治。Akkermansia muciniphila 和假长双歧杆菌（Bifidobacterium pseudolongum）会产生肌苷，肌苷被全身吸收后，通过调节T 细胞上腺苷摄取的免疫检查点腺苷 A2A 受体（A2AR）刺激抗肿瘤效应性辅助性 T1 细胞（TH1 细胞）的活化。此外，研究表明 Akkermansia muciniphila 中的一种特定膜磷脂在体外可诱导单核细胞中Toll 样受体（TLR2-TLR1）异二聚化和肿瘤坏死因子（TNF）的分泌。最后，多种乳杆菌属（Lactobacillus spp.）能将饮食中的色氨酸代谢为吲哚衍生物，这些衍生物可通过不同机制（表观遗传重编程和芳香烃受体信号传导）激活CD8⁺T 细胞，从而改善 ICIs 应答。

Box1：保护微生物组免受抗生素破坏

关于抗生素对临床结局产生负面影响的首批报道出现在骨髓移植（BMT）领域。这些研究结果很快被推广到接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者以及接受嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞治疗的患者中。鉴于这些研究结果，以及对抗生素相关菌群失调（即细菌多样性减少，特别是有益菌如瘤胃球菌属减少，而有害菌如Hungatella hathewayi菌、超过有益阈值的黏液阿克曼菌和肠梭菌属等增多）的特征描述，保护肠道菌群免受抗生素损害已被视为一种预防性方法。在免疫检查点抑制剂治疗中，包括氟喹诺酮类在内的广谱抗生素与尤为不良的治疗结局相关。在常规肿瘤临床实践中，合理开具抗生素处方是一项关键策略。在骨髓移植中，大多数患者在接受异基因移植后都需要使用抗生素，因此抗生素种类的选择至关重要。有研究表明，与头孢吡肟等窄谱抗生素相比，广谱抗生素哌拉西林 - 他唑巴坦会增加移植物抗宿主病（GVHD）的死亡率。基于这一观点，目前正在开展一项随机试验，纳入患者对比哌拉西林 - 他唑巴坦与头孢吡肟治疗发热性中性粒细胞减少症的效果（NCT03078010）。

需要全身吸收的抗生素可在大肠内被局部灭活，从而保护患者免受抗生素相关菌群失调的不良影响。目前已研发出两种策略，并在针对高危人群预防艰难梭菌感染（CDI）的 Ⅱ 期临床试验中进行了测试：一种是配方活性炭颗粒（DAV132），另一种是口服重组 β- 内酰胺酶（利巴沙美 / SYN-004）。DAV132 能使粪便中的抗生素水平降低 98% 以上，减少对菌群多样性的破坏，并增强离体环境中对艰难梭菌定植的抵抗力。SYN-004 则可降低艰难梭菌感染的风险。因此，这些策略可能对需要抗生素治疗的癌症患者有益。在一项概念验证试验中，DAV132 减少了头孢他啶 - 阿维巴坦或哌拉西林 - 他唑巴坦在健康志愿者中引发的菌群失调，且不影响抗生素的血浆浓度。在癌症小鼠模型中，移植了接受 DAV132 治疗的健康志愿者粪便的小鼠，仍保留抗 PD-1 治疗的疗效；而移植了接受常规抗生素治疗的志愿者粪便的小鼠，则如预期般对抗 PD-1 治疗产生耐药性。这种策略有望预防肠道菌群接触抗生素带来的其他不良影响，例如肠道菌群中耐药基因的传播，但在临床开发中面临挑战。尽管已知菌群失调有害，但它尚未被认可为合适的临床终点，这使得需要大量且往往难以实现的临床试验样本量来证明其有效性。目前，SYN-004 正处于Ⅰb/Ⅱa 期临床试验阶段，用于预防异基因造血细胞移植患者的急性移植物抗宿主病（NCT04692181）。

而患者肠道微生物组以增强抗癌药物活性的策略有很多，从饮食调整、使用益生元、补充益生菌到 FMT 和后生元代谢物等。但这些策略存在挑战，复杂的干预措施难以明确作用机制、区分混杂因素和减轻潜在不良反应；而靶向干预可能因单一代谢物或细菌物种的作用有限，无法充分调节免疫反应。

图2 微生物组干预癌症图谱

注：癌症中的微生物组干预从复杂/ 非靶向到简单 / 个性化不等。每种干预都有其独特的挑战和优势。为了最好地为患者选择和分层以进行合适的干预，必须开发快速工具，在抗癌治疗开始前准确表征肠道微生物组。如果患者的肠道微生物组属于尚未定义的 “有益” 肠道微生物组特征，可能不需要干预，或者可以提供非常精确或有针对性的干预。然而，在明显的生态失调和 “有害” 肠道微生物组特征的情况下，可能需要更深入和复杂的干预，也可以考虑在治疗进展时进行。

2、微生物组诊断工具

在将微生物组靶向疗法纳入常规肿瘤临床实践之前，有两个主要问题需要解决。首先，我们必须验证粪便样本中由有益菌和有害菌共同构成的应答特征。早期部分研究发现了几种关键细菌，如黏液阿克曼菌、双歧杆菌属、瘤胃球菌属和普拉梭菌，这些细菌在应答者体内富集，并且有概念验证表明，在小鼠模型中补充这些单一细菌可以恢复免疫检查点抑制剂（ICIs）的活性。但也有研究发现抗生素相关菌群失调的案例，某些细菌如Hungatella hathewayi菌和肠梭菌属是有害的，且与对ICIs 的耐药性相关。一项纳入808 名癌症患者的荟萃分析揭示了应答者与非应答者的微生物组之间存在共性。分析显示，应答者的微生物组与健康人的微生物组相似，其中诸如 Faecalibacterium SGB15346 等类群富集，这进一步验证了与癌症相关的不良菌群失调这一概念。而这部分可以通过各种微生物组诊断工具实现，包括短读长宏基因组测序、长读长测序，以及实时荧光定量PCR 检测或高度多重微生物成像分析等。但都各有其挑战（见box 2）。一旦验证了可靠的 ICIs 耐药菌群失调特征，若微生物组朝着尚未明确的有害阈值转变，那么对患者进行纵向监测就有可能作为早期进展的替代标志物。现有及新兴微生物组诊断工具及其各自面临的挑战总结如下：

Box2：微生物组诊断工具

①短读长宏基因组测序：可在物种水平和菌株水平上鉴定复杂样本中的微生物。

优势：广泛应用、性价比高，通过成熟的生物信息学流程（如MetaPhlAn4和MetaHIT）可提供高精度和深度的微生物组特征分析。

挑战：需要计算基础设施，且数据库更新可能导致物种丰度和标签变化。

②长度长测序：长片段，使从复杂样本中完整重建细菌基因组成为可能。

优势：提升基因组信息质量，增强结构变异与表观遗传修饰分析能力，并能识别新序列。

挑战：成本更高，且需要更深度的测序，专用工具较少，在免疫检查点抑制剂治疗患者中的验证数据也较为有限。

③16S rRNA基因测序：对细菌16S rRNA基因可变区进行靶向扩增子测序

优势：速度快、成本低、所需计算资源极少。

挑战：分辨率仅达属水平，引物和PCR扩增会有一定偏差。

④多重微生物成像技术：如HiPR-FISH，可绘制肠道内微生物的种类、空间分布情况以及免疫细胞间的相互作用

优势：直接可视化，为理解细菌生态学以及宿主与微生物组之间的相互作用提供见解。

挑战：需要专用设备，且有待进一步验证。

⑤即时定量聚合酶链反应（PCR）的检测方法（如 TOPOSCORE）

优势：特异性高、灵敏度高、检测快速，且已在多种癌症中得到验证。

挑战：检测范围有限，仅能检测预先设定的细菌种类，缺乏测序方法所具备的广泛发现能力。

3、活体疗法

调节肠道微生物组的干预措施涵盖多个范围，从非靶向的广谱方法到精准靶向的聚焦性方法（图2）。该范围的一端是旨在用完整的细菌联合体彻底替换宿主肠道微生物组生态系统的干预措施，例如粪便微生物移植（FMT）。这些非靶向方法可以进一步细化为更合理定义的联合体，或单一菌株制剂。

①粪菌移植FMT在癌症领域的研究

黑色素瘤：三项Ⅰ 期研究显示，FMT 可预防或逆转对免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药性，20%-30% 患者的 ICIs 活性可恢复；最新研究证实 FMT 联合 ICIs 安全，采用健康供体粪便时，应答患者肠道菌群的供体 - 宿主相似度提高，且与有害菌减少、有益菌增加相关，小鼠模型也验证了其疗效。

其他癌症：TACITO 试验（针对 50 名晚期肾细胞癌患者）显示，FMT 可能提高 1 年无进展生存率（FMT 组 67% vs 安慰剂组 35%），供体来自对 ICIs 联合疗法完全应答的患者，通过结肠镜和口服胶囊给药，患者干预前均接受肠道准备；此外，肺癌、胃肠道癌等其他恶性肿瘤的 FMT 试验正在进行中。

试验特点：除TACITO 外，已发表的 FMT 试验多为非随机、小样本（20-50 人）；目前有针对 128 名黑色素瘤患者的 Ⅱ 期随机试验（Canbiome2，NCT06623461）正在招募，大样本量和随机设计有望为 FMT 的作用及机制提供更多见解。

除改善ICIs 疗效外，还在探索用 FMT 减轻免疫相关不良事件（如免疫相关结肠炎）。

在骨髓移植（BMT）领域，FMT 已成功用于治疗复发性 CDI、作为急性移植物抗宿主病（GVHD）的二线治疗，以及预防菌群失调或清除耐药菌（因患者大量使用抗生素）。

②益生菌与活体生物治疗产品

传统益生菌问题：非处方益生菌质量参差不齐，存在活菌数量不足、菌株不符、含耐药基因等问题，且无获批治疗疾病的产品，部分研究显示其疗效有限，在癌症领域使用还可能存在潜在风险。

新一代益生菌及LBPs研发：新一代益生菌基于特定菌株或菌群组合研发，部分已进入临床试验阶段。例如，CBM588 联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可改善黑色素瘤患者无进展生存期；多项包含不同菌株组合的产品（如 MET4、KAN-001 等）也在进行相关试验。

产品成分与递送研究：研究关注益生菌和LBPs 的结构、代谢成分，以及如何增强其在宿主肠道内的定植能力。如通过微囊化、表面涂层等技术，帮助益生菌抵抗胃肠道恶劣环境，提高递送效率。

药物递送载体探索：益生菌可被工程化改造，用于递送药物产品。目前多局限于肠道微生物能合成的化合物，未来有望拓展至复杂生物制剂，但需关注脱靶免疫反应等安全性问题。

面临问题：FMT 和活菌治疗在标准化、安全性和定植方面存在挑战，部分临床试验因效果不佳或安全性问题终止；益生菌在免疫治疗中的作用复杂，不同菌株可能产生不同影响，且最佳治疗方案尚未明确。

③饮食干预和益生元

饮食干预：饮食是塑造肠道菌群组成和多样性的重要因素，其影响主要源于纤维等食物中的复合聚糖。研究显示，增加膳食纤维摄入与接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的黑色素瘤患者的无进展生存期相关，且在小鼠模型中能增强ICIs 疗效，这与瘤胃球菌科等细菌的增加有关。目前有多项临床试验探索不同饮食模式（如高纤维饮食、地中海饮食、间歇性禁食等）结合 ICIs 对癌症治疗的效果，但存在患者依从性和临床实施难度等挑战。

益生元：益生元是能被宿主微生物选择性利用并带来健康益处的底物，包括果寡糖、菊粉等复合聚糖及多酚类物质。菊粉等益生元在小鼠模型中可增强ICIs 疗效，与特定细菌（如黏液阿克曼菌、乳杆菌等）增加及短链脂肪酸等代谢产物相关；多酚类物质（如卡姆果中的栗木鞣花素）可调节肠道菌群，在小鼠模型中能改善抗 PD-1 免疫治疗效果。目前多项临床试验正在评估益生元在癌症治疗中的作用，但个体肠道菌群差异会影响益生元的效果，且其作用机制仍需深入研究。

Box3 影响肠道微生物组的外源性物质

多种外源性物质会影响微生物群的组成，可能对免疫治疗产生意想不到的后果。例如，二甲双胍和阿卡波糖等糖尿病药物对肠道微生物组的影响已为人所知，目前正在探索它们对免疫治疗活性的影响。这些改变微生物组的药物与免疫治疗活性之间的关系仍不明确。尽管体内小鼠实验表明，当二甲双胍与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用时，肿瘤特异性 CD8⁺T 细胞会增加，但将二甲双胍重新用作有效的肿瘤治疗药物或治疗佐剂仍存在争议。化疗药物与微生物组之间存在双向相互作用，这会对药物疗效、代谢和毒性产生影响。例如，环磷酰胺会对微生物组产生影响，通过刺激抗肿瘤免疫反应来增强其疗效。重要的是，肠道微生物组接触药物并不局限于口服药物。如伊立替康所示，胃肠外给药可通过胆汁排泄和细菌葡萄糖醛酸苷酶对肠道的再激活来影响微生物组。因此，在将药物与 ICIs 联合使用时，微生物组可能会影响治疗的成败。鉴于化疗与 ICIs 联合使用已被用于提高肿瘤的免疫原性，且这些联合方案已被批准用于晚期和早期肺癌、胃肠道癌以及头颈部癌。在临床肿瘤学中，多种药物联用和多线治疗进一步使肠道微生物组策略的药物开发过程复杂化。

图3 活体生物治疗药物的监管考量

注：活体生物治疗产品大致可分为三大类：粪便微生物移植（FMT）、活体生物治疗产品（LBPs）和益生菌。

4、各类治疗方法的挑战

肠道微生物组影响免疫治疗效果，相关干预包括粪便微生物移植（FMT）、益生菌、益生元等。FMT 在癌症治疗中显潜力，但面临监管、标准化等问题；益生菌存在质量问题，新一代产品研发有进展；饮食干预和益生元可调节菌群，影响治疗效果；后生元有抗癌作用，仍需研究。同时，各类疗法在作用机制、标准化、安全性等方面存在挑战，需进一步探索。

图4 当前在临床实践中实施微生物组疗法药物研发所面临的挑战与局限性

结论

肠道微生物组在宿主代谢和免疫中占据核心地位，能够影响免疫疗法和其他癌症疗法的效果。药物和外部干预会对微生物组产生双向影响，改变药物代谢，这进一步增加了微生物组疗法药物研发的复杂性。微生物组药物研发的主要空白在于缺乏明确的作用机制、对细菌与代谢物相互作用的理解不足，以及需要开发能预测人体试验成功的可靠临床前模型。理想的干预方法可能取决于癌症相关菌群失调的程度，以及尚未明确的肠道微生物组应答和耐药特征（目前已纳入代谢组检查点）。当前在临床上增加微生物组分析可及性的努力，将在不久的将来实现个性化微生物组干预，以实现精准的药效学。尽管粪便微生物干预和复杂饮食干预已显示出概念验证，该领域可能会进一步发展，以确定更明确且具有广泛可扩展性的干预措施，如现成的菌群组合、益生元化合物、代谢物，以及它们的可能组合。