文章题目：Genetic interactions reveal distinct biological and therapeutic implications in breast cancer

发表刊物：Cancer Cell

影响因子：50.3

发表时间：2024年4月

原文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00091-6

组学技术：基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学

一、前言

分子现象：共现（co-occurrence）和互斥（mutual exclusivity）

科研转化：

临床问题-单靶点治疗策略的局限性，尤其在处理带有复杂遗传变异的癌症时，常见治疗失败或疗效下降。

科研发现-如果忽视了变异之间可能存在的复杂交互作用，会限制了治疗策略的有效性。研究指出了单个驱动基因的改变事件之外的其他靶点。

患者获益-针对特定遗传交互作用背景的患者，医生可以选择更适合的药物组合，避免无效治疗。

二、研究设计示意图

• 三、项目布局

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四、分析脉络

1、筛选变异

人类基因组中基因数多达2万+，为了确保研究集中于最有可能影响癌症发展和治疗反应的基因。首先，缩小研究范围到Cancer 驱动基因：45个致癌基因，477个肿瘤抑制基因和75个癌症易感基因，4个研究队列中的高频突变基因。基于体细胞突变和具有致病性的胚系突变。

2. 寻找、验证互作事件

绘制了包括50个共现和30个互斥的互作网络，并在7个队列中进行了验证，65%的互作事件在至少一个队列中得到了验证确保了研究结果的可靠性和普适性。

3. 互作与临床关联

接下来，研究者对这些互作与生存及各种临床情景的关联进行了探索：发现PIK3CAmut-FOXA1mut 与较差的DMFS相关，TP53mut-MYBamp 和TP53mut-CCNE1amp 在三阴乳腺癌亚型中与较差的OS相关；并且，对于不同的肿瘤亚型，携带互作变异的不同对治疗反应的也不同，如在HR+HER2-亚型患者中，采用Tamoxinfen辅助治疗，TP53mut-AURKAamp携带者依然较差的预后，而TP53mut-MYCamp具有较好的临床效果。

4. 多组学分析推测耐药机制

转录组和蛋白组的GSEA分析显示TP53mut-AURKAamp携带者在细胞周期G2/M pathway中显著上调;同时具有较高的中心体扩增评分和非整倍性评分，在已报的整倍性相关基因CUL7 and CUL9中显著降低；由于中心体扩增是耐药的潜在因素，这些发现表明中心体扩增可能是TP53mut-AURKAamp诱导内分泌治疗耐药的机制。

此外，为了探究TP53突变和AURKA扩增（TP53mut-AURKAamp）与代谢失调的关联，研究通过网络分析发现了脂质代谢的显著扰动，并通过KEGG代谢途径分析确认了甘油脂和鞘脂代谢途径的高度活化，揭示了这些途径在内分泌耐药机制中可能的核心角色。

除了TP53mut-AURKAamp，研究者还揭示了gBRCA1mut-MYCamp通过提高了DNA损伤增加了对PARPi的敏感性以及TP53mut-MYBamp共改变与免疫浸润减少和免疫治疗效果降低的关联。

5.药物测试平台验证耐药现象与机制

为了验证共改变对治疗敏感性的影响，研究者还使用体外细胞系、PDOs、mini-PDX、体内异种移植模型进行了药物反应测试。比如通过细胞存活率、肿瘤体积、细胞中心体水平等指标，证明了TP53突变和AURKA扩增的共变异显著降低了乳腺癌模型对他莫昔芬的敏感性，导致治疗效果下降，这种耐药性可能与这些基因变异引起的细胞周期调控异常和中心体扩增有关。

6.临床队列验证疗效有效性

在多个临床试验队列中评估了共变异精准治疗的整体获益，尤其对于具有特定共变异的患者，接受匹配疗法的患者的疗效，明显优于接受非匹配疗法的患者。

五、多组学分析的贡献

——下游通路变化和代谢重编程

详细的治疗数据和全面的多组学维度进一步增强了研究的深度和广度。

1、蛋白、磷酸化和转录组：

在独立队列中验证共现性和互斥性环节，将已验证的共现和互斥性映射到 IntAct 蛋白质-蛋白质相互作用组上。出现共现相互作用的蛋白质比互斥相互作用的蛋白具有更多的相互作用因子作为节点，这表明潜在的功能协同作用；TP53-AURKAmutamp 表明 HR+HER2- 亚型的内分泌治疗耐药环节，下游分析显示G2/M 相关通路上调，并有全转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据支持。

2、代谢与脂质：

为了研究TP53 -AURKAmutamp 与代谢失调之间的关联，网络分析显示脂质代谢而不是极性代谢的扰动增加。进一步基于 KEGG 代谢通路的差异丰度（DA）分析，以确定与内分泌抵抗相关的代谢通路失调。观察到参与甘油酯和鞘脂代谢的代谢物的DA得分很高,这些代谢途径与细胞分裂、和内分泌耐药有关。

此项研究探讨了乳腺癌中基因组变异的共现与互斥现象，展示了多组学分析在解读复杂生物学现象中的强大能力。