文章简介
2025年7月11日，《Nature Reviews Microbiology》发表了关于抗菌肽的最新综述 Antimicrobial peptides: structure, functions and translational applications，深入探讨了抗菌肽的多维结构特性及其高级构象，分析其独特的作用机制，并挖掘新的作用靶点。此外，还讨论了耐药机制、交叉耐药性，以及抗菌肽设计与优化的创新策略。通过深入解析抗菌肽的新型结构排列方式、靶点作用机制以及设计优化方法，将为开发可转化为临床应用乃至更广泛领域的创新疗法提供关键基础。
英文题目：Antimicrobial peptides: structure, functions and translational applications
发表刊物：Nature Reviews Microbiology
影响因子：103.3（2025 IF）
发表时间：2025.07.11
主要内容
图1 AMPs在动植物宿主和环境感染过程中的复杂作用
a.宿主防御肽（HDP）在动物中的代表性功能，包括募集免疫细胞（如巨噬细胞和淋巴细胞），趋化中性粒细胞（箭头所示），调节炎症，直接杀灭微生物和调节细胞因子的产生。细菌脂多糖（LPS）或宿主来源的损伤相关分子模式（DAMPs）激活toll样受体4 (TLR4)，导致丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB （NF-κB）信号传导，驱动免疫应答。这一过程可被HDPs抑制，如LL-37，它与LPS结合并阻止TLR4识别，从而下调MAPK和NF-κB信号通路，调节炎症反应。
b.与传统抗生素相比，抗菌肽（AMPs）在农业和畜牧业环境中可在环境中降解，从而最大限度地减少对自然环境微生物群的影响，并降低这些微生物群产生耐药性的选择压力。
c.在植物中，AMPs通过与膜脂或激酶受体相互作用来应对微生物感染，在固有免疫中发挥关键作用。植物细胞表面有两个模式识别受体（PRR）复合体：一个由鞭毛蛋白感应蛋白2 (FLS2)，BRI1相关受体激酶1（BAK1）和细菌鞭毛蛋白衍生肽flg22（FLS2–BAK1–flg22）组成，FLS2–BAK1–flg22通过富含亮氨酸重复序列（LRR）域发出信号；另一种由几丁质诱导受体激酶1（CERK1）、含有LysM的受体样激酶5（LYK5）和真菌细胞壁成分几丁质（CERK1-LYK5-chitin）形成，与赖氨酸基序（LysM）结构域相关。在识别病原体后，这两个复合物激活MAPK信号通路，导致多种防御反应，包括水杨酸（SA）和茉莉酸（JA）的积累，细胞壁的加强和诱导病原体相关分子模式（PAMP）应答基因。在病原感染过程中，植物在液泡渗漏后诱导硫蛋白在液泡处蓄积，从而直接杀死病原。
d.根瘤特异性富含半胱氨酸的抗菌肽（NCR AMPs）是由根瘤内受感染的皮层细胞在共生过程中合成的，这一过程由被植物LysM受体识别的细菌Nod因子启动。
经典AMP结构
AMP具有几种结构构象，这些构象对其功能至关重要。根据其结构，AMP可以分为四大类：线性延伸型；螺旋结构型；β-结构型；以及混合α和β-元素型。最近新增了“环状或复合”肽拓扑结构。线性扩展型AMP在溶液中或与膜接触时缺乏固定的二级结构，通过膜相互作用形成孔道，干扰DNA复制或蛋白质合成。螺旋结构型具有两亲性（亲水/疏水区域分离），靠氢键稳定，插入细菌膜形成孔道，破坏膜完整性。β-结构型AMP具有β-链元件，通常由二硫键稳定，具有两亲性，膜结合能力强，稳定性高，抵抗降解。混合型α-螺旋和β-链AMP结合了α-螺旋的灵活性和β-链的稳定性，兼具膜破坏和细胞内靶向能力，降低耐药性。环状AMP的特征在于两个残基之间通过共价键形成的闭环结构，稳定性显著提升，抗蛋白酶降解能力强，适合体内应用。
图2a 抗菌肽的结构
作用机制和靶点
抗菌肽具有多种作用机制，并能与不同的分子靶点发生相互作用。这种能力往往与降低诱导微生物耐药性的可能性有关，它表明在理解这些机制时需要保持一定的复杂性，而不能过于简单化。与抗菌肽相关的最明显的机制是膜破坏，其原理在于带负电荷的细菌细胞与带正电荷的抗菌肽之间存在表面电荷差异。
图2b c 抗菌肽的作用机制和特殊靶点
b. 抗菌肽膜溶解机制的几种模型。在以magainin II(PDB: 2MAG)为代表的环形孔模型中，肽类物质能够使脂质双层产生弯曲，从而形成由肽分子和脂质头部组成的一系列孔道；这种现象也可以以一种结构较为松散的形式出现，被称为无序环形孔模型。对于polyphemusin I (PM1) (PDB: 1X7K) 的聚集模型，肽段会聚集在膜表面，并以肽-脂复合物的形式形式穿过双层膜，形成瞬时不规则的孔。最后，对于以 aurein 1.2 (PDB: 1VM5) 为代表的地毯状模型，肽聚集在膜表面，当达到阈值浓度后，以类似洗涤剂的方式破坏双层膜。在以dermcidin (PDB: 2YMK) 为代表的桶状模型中，肽垂直插入膜并寡聚化形成由肽自身排列的跨膜孔。细菌双层膜完整性的破坏可能发生在阳离子AMP与阴离子膜分子的相互作用后，通过革兰阴性细菌膜中阳离子肽和阴离子成分之间的静电相互作用而实现。这些相互作用导致膜不稳定，引起破坏效应，最终导致细胞内容物的泄漏。抗菌肽的独特膜靶点由带有zosurabalpin肽的细菌膜蛋白LptB2FGC （PDB: 8FRN）和带有darobactin的β-桶装配机械（BAM）外膜蛋白组装因子BamA（PDB: 7NRE）代表。在临界饱和浓度下，由环形孔、桶状孔道、聚集物或地毯形成的膜扰动会直接与AMP活性相关。
c. 细胞内AMP靶点也通过drososin肽与核糖体相互作用（PDB：8ANA）、microcin J25（PDB：6N60）对RNA聚合酶的抑制、pyrrhocoricin与DnaK（PDB：3DPO）结合导致蛋白质折叠被抑制、buforin（提取自PDB：4KHA）在核酸相变中与DNA和RNA相互作用、牛乳铁蛋白（PDB：1LFC）与精氨酸脱羧酶（PDB：3NZQ）结合以及MciZ与丝状温度敏感Z（FtsZ）（PDB：4U39）相互作用从而阻止细胞分裂来说明。
AMP设计与优化
抗菌肽的设计和优化对于增强其理化性质和治疗潜力至关重要。在这一过程中，计算工具或计算机模拟策略已经成为不可或缺的，利用算法和模型来预测和优化AMP行为（图3）。关键方法包括进化遗传算法，它模拟自然选择，迭代改进AMP序列，以提高生理条件下的抗菌活性和稳定性。例如，利用该方法对temporin-Ali进行了优化，使其对大肠杆菌的活性提高了160倍。类似地，机器学习指导下的遗传算法和语言模型已被用于设计效能增强的抗菌肽，将氨基酸序列视为受物理化学规则控制的语言。这些模型成功地产生了具有强抗菌活性的新型抗菌肽，如T2-9，其疗效与美国食品和药物管理局（FDA）批准的抗生素相当。另一种创新方法是SLAY（表面局部抗菌显示）平台，该平台可以直接在细菌表面进行高通量筛选抗菌药物。
图3 AMP设计策略和修改
图4 AMP自组装结构的多样性
AMP作为治疗创新
在转化医学中，抗菌肽已成为有前景的治疗候选药物——既可作为直接作用的药物，也可作为分子模板，用于开发复制其天然结构和功能的模拟肽。为了反映当前的临床进展，编制了一个专门由20种经典氨基酸构建的肽组成的AMP列表（表1），这些AMP正在进行I–III期临床试验，在过去5年内有公开的更新。
研究策略
通过整理近年来顶刊研究中常用的从微生物组数据中预测抗菌肽的方法，现推出从宏基因组数据中挖掘抗菌肽的高级分析流程，从环境、宿主等多个栖息地中挖掘抗菌肽，支持宏基因组、单菌基因组、MAG等数据。该分析流程包括多种预测方法，给出每种预测算法得到的抗菌肽序列及概率值，可根据多款软件的结果进行候选抗菌肽的筛选。欢迎对抗菌肽研究感兴趣的课题组交流、合作。
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