文章题目：MMP28 recruits M2-type tumor-associated macrophages through MAPK/JNK signaling pathway-dependent cytokine secretion to promote the malignant progression of pancreatic cancer
杂志名称：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（J Exp Clin Cancer Res）
影响因子：2025 IF=12.8
发表时间：2025年2月
研究团队：兰州大学第二医院周文策、兰州大学第一医院王正峰联合团队
涉及多因子检测：QAH-CYT-1（人20个炎症、免疫、趋化相关因子芯片）
检测样本：细胞上清
DOI：10.1186/s13046-025-03321-x
研究背景
胰腺癌是一种高度恶性的消化道肿瘤，因其诊断晚、侵袭性强，患者5年生存率不足12%。肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与癌细胞之间的交互作用在肿瘤进展中起关键作用，尤其M2型TAMs可促进免疫抑制和肿瘤生长。然而，癌细胞如何调控TAMs的招募与极化机制尚不明确，本研究旨在探讨基质金属蛋白酶28（MMP28）在胰腺癌中调控TAMs的分子机制。
研究结果
MMP28在胰腺癌中高表达且与M2型TAMs浸润相关
通过TCGA、GEO等数据库及临床样本分析，发现MMP28在胰腺癌组织中高表达，且与患者预后不良相关。免疫组化显示MMP28与M2标志物CD163呈正相关，与M1标志物CD86呈负相关。
MMP28促进胰腺癌细胞增殖、迁移与侵袭
在AsPC-1和BxPC-3细胞中，敲低MMP28抑制细胞增殖、迁移和侵袭，促进凋亡；过表达MMP28则相反。Western blot显示MMP28调控EMT和凋亡相关蛋白表达。
MMP28通过MAPK/JNK通路促进IL-8和VEGFA分泌
RNA-seq表明MMP28过表达后差异基因主要富集在细胞通讯调节、细胞内信号转导以及细胞分泌的正向调控通路中。
细胞因子芯片（QAH-CYT-1）分析发现，MMP28调控多种细胞因子表达，其中IL-8和VEGFA最显著。进一步机制研究表明，MMP28通过激活MAPK/JNK通路促进这两种细胞因子的分泌。
共培养实验中，MMP28过表达的癌细胞条件培养基促进TAMs迁移和M2极化，该效应可被IL-8或VEGFA中和抗体部分逆转。JNK抑制剂SP600125也可抑制该过程。
MMP28与ANXA2相互作用增强TAMs调控能力
Co-IP和LC-MS/MS证实MMP28与ANXA2存在物理互作。敲低ANXA2可减弱MMP28对TAMs的招募和M2极化作用。
在小鼠移植瘤模型中，MMP28过表达促进肿瘤生长和M2型TAMs浸润，而抑制JNK、中和IL-8/VEGFA或清除巨噬细胞均可抑制肿瘤进展。
研究结论
本研究系统阐明了胰腺癌细胞通过高表达MMP28，经MAPK/JNK通路促进IL-8和VEGFA分泌，进而招募并极化M2型TAMs的分子机制。ANXA2作为MMP28的互作蛋白，增强其对TAMs的调控能力。这些发现揭示MMP28作为胰腺癌治疗的潜在靶点，为针对肿瘤微环境的免疫治疗提供新思路。
研究技术亮点
本研究在在早期筛选环节利用了人类细胞因子抗体芯片（RayBio QAH-CYT-1）高效、精准地鉴定出MMP28调控的多个差异分泌因子，从而将研究焦点聚焦于效应最显著的IL-8和VEGFA，后续以此为出发点，逐步揭示了MMP28-细胞因子-TAM轴在胰腺癌肿瘤微环境重塑中的核心作用。
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