罕见病（Rare Disease），源于1867年，欧盟地区定义“罕见病”的标准是患病率<1/2000，台湾地区的标准是<1/10000。另一些国家则根据全国患者的数量来界定，比如在美国患者人数<20万；在日本，患者<5万人的疾病被认为是“罕见病”。全球预计超过3亿名罕见病患者，中国约为1700万名。已经明确的罕见病有7000多种，其中80%为遗传病，如白化病、血友病等，95%的罕见病仍没有特效药。
罕见病对人体的影响通常涉及多系统、多脏器；病程往往呈慢性、进行性、耗竭性的发展，甚至造成残疾或危及生命。在Orphanet数据库中，5018种（81.3%）罕见病记录了发病时间的数据，其中：3510种仅在儿童期发病，占56.9%；600种仅在成年期发病，占9.7%；908种从儿童期到成年期皆可发病，占14.7%。
检测环节，罕见病多为遗传性疾病，需要通过基因测序进行筛查，虽然目前各测序公司已经在开展相关业务，但一直缺乏行业指标，检测的病种也还有限。 [1]
近年来，随着世界各国及地区对罕见病药物（孤儿药）市场给予的极大政策支持，越来越多的药企入局孤儿药开发，例如，赛诺菲、辉瑞、罗氏、武田等公司在研的孤儿药成分已经超过了70个。据统计，2020年全球十大畅销孤儿药合计销售额达到428亿美元，Ocrevus、Darzalex、Soliris属于化学药物，其余七种为生物制药。
图2：2020年全球孤儿药品牌销售额Top10，数据来源华经产业研究院
“玻璃人”、“月亮的孩子”、“瓷娃娃”、“不食人间烟火的孩子”等这些有着动听的名字，但却难以治愈的罕见病。
“能看罕见病的医生比罕见病还要罕见”罕见病因为病例少见又种类繁多，使得医生诊断困难，错诊、漏诊高发，等到迁延日久，病情加重，患者往往已错过最佳诊疗时机。
罕见病由于 1) 病因复杂，发病机制不明确；2) 研发周期长，成本高，收益难以预估；3) 缺乏合适的动物模型，临床前研究难度大；4) 临床患者病例不足，缺乏足够的临床数据等引述导致推进难度较大。
目前国内上市的罕见病用药50余种，其中40余种被纳入国家医保药品目录。因为罕见病的发生机率低，因此各药企对于罕见病的药品研发兴趣索然。即便研制出对症药品，也是定价高昂，普通人难以承受。
天使综合征（AS：angelman syndrome）
AS又被称为”快乐木偶“，发病率约为1/20000，全球约有1.5万名患者，且多数为儿童。天使人综合症是一种基因缺陷而造成的疾病。患者脸上始终带着笑容，但动作机械，智力低下，同时还有癫痫等症状。病征包括经常发笑，双手举高，挥舞，脚下不稳，痉挛，缺乏语言能力及智障，因此也被称为"快乐木偶综合症"。
“天使综合征”（AS）是一种神经发育障碍，其主要特征是智力障碍、语言障碍、癫痫发作和特有的行为特征。AS是由于母源15号染色体上的UBE3A基因缺失或表达异常，而父源UBE3A 基因受长非编码RNA（UBE3A-ATS）影响而在神经元中特异性沉默，由此导致AS患者黑质、纹状体、海马及小脑浦肯野细胞蛋白泛素化异常。
1）缺失型：在大约70-75％的病例中，存在母体衍生的染色体15q11-13的缺失（包括UBE3A基因缺失，约1-2％），这种基因缺失通常偶尔发生（新发性）并不遗传。
2）印记缺陷（imprinting defect，ID）：约3-5％天使综合症的个体在DNA甲基化错误引起的遗传印记中存在缺陷。这是由于印记中心的母源15q11.2-q13的印记缺陷（imprinting defect，ID）引起的。由于具有DNA缺失的印迹缺陷，可能存在高达50％的天使综合征复发风险。
3）单亲二倍体：大约2-5％的天使综合症病例是由单亲二体性异常引起的。从一个父母那里接收染色体的两个拷贝，而不是从父母那里各接收一个。在天使综合征中，15号染色体的两个拷贝都可以从父亲那里获得（父源15号染色体单亲二体）。结果，在该区域中仅存在父本表达的基因，因此UBE3A在脑中根本不表达。单亲二体性复发的风险小于1％。
4) 基因突变：在10-20％的具有天使综合症的个体中检测到母源UBE3A基因发生突变。该基因功能丧失导致天使综合症的所有主要临床特征。由于UBE3A基因的突变，可能有高达50％的天使综合征复发风险。
AS综合症是一种罕见的遗传性神经发育障碍，其特征是严重的智力障碍、言语障碍、发育迟缓、小头畸形、癫痫发作、焦虑、运动功能障碍，主要遗传原因在于染色体位点15q11-q13 处印记基因序列的缺失。
一项研究表明，以C57BL/6小鼠构建Tamoxifen（他莫西芬）诱导的Ube3a基因敲除模型。Ube3a基因在被诱导敲除后，小鼠在旋转棒性能实验（rotarod performance）、大理石掩埋实验（marble-burying）、开放区域探索实验（open field exploration）、筑巢实验以及声音所引起的癫痫发作阈值测试（audiogenic seizure threshold）中，与对照组小鼠相比都具有显著性的差异。而在Ube3a敲除小鼠的早期胚胎中重新导入Ube3a基因则能够避免天使综合征的表型的出现（图3：胚胎再激活术后的小鼠行为学的改变）[2]。
研究表明，由于在神经系统中父本来源的UBE3A基因被一段非编码RNA（UBE3A-ATS）所沉默，只依赖于母本来源的UBE3A的表达，因此，若母本来源的UBE3A发生缺失或突变的话，就会导致天使综合征。因此，研究人员推测使用基因治疗的方式，恢复UBE3A的表达，可以显著改善疾病的临床预后。他们分别采用“幼年小鼠”，3周龄的“少年期小鼠”和6周龄的“成年小鼠”，构建他莫西芬诱导的Ube3a基因敲除模型。Ube3a基因在被诱导敲除后，诱导UBE3A基因再激活，行为测试分别在平均年龄为16周，22周和28周（图4A）实施。他们发现如果在天使综合征模型小鼠成年之后才恢复UBE3A的功能，并不能完全恢复模型小鼠的神经系统缺陷和行为学异常。只有在胚胎发育早期进行干预才能显著改善模型小鼠的神经发育障碍。这表明，患者在年龄越小的时候接受基因治疗其症状改善的程度将会越佳（图4：恢复UBE3A的表达，可以显著改善疾病的临床预后）[3]。
图3：Ube3a表达的胚胎再激活术后小鼠AS样行为学的改变
图4：恢复UBE3A的表达，可以显著改善疾病的临床预后
体外、体内动物实验和临床数据显示，间充质干细胞（MSCs）已被用作细胞疗法，以治疗骨骼和软骨缺陷并帮助伤口愈合，或在组织工程开发中与生物材料结合使用治疗各种疾病，包括心肌梗塞和中风，移植物抗宿主病、克罗恩病和糖尿病。目前为止，自体MSCs数量的限制是它们用于成体干细胞治疗的主要障碍。在最佳条件下使用来自受控供体的预制同种异体MSCs，将更好地了解其实际应用并缩短临床转化时间。
2009年，美国Osiris公司开发的人异基因骨髓来源间充质干细胞产品prochymal获FDA批准上市，适应症之一是克罗恩病。2012年，FDA批准了美国Athersys公司的干细胞疗法MultiStem上市，适应症为I型粘多糖贮。2018年，治疗克罗恩病复杂性肛周瘘的干细胞药物Alofisel获得欧盟批准上市，这也是一款异体间充质干细胞治疗产品。
使用同种异体间充质干细胞进行细胞治疗的有益效果的关键机制如图5所示。异体MSCs细胞的替代是再生医学细胞疗法的目标，生物信号的释放作为介质和受体，是许多细胞过程的基础，包括干细胞诱导的免疫调节。[4]
图5：使用同种异体间充质干细胞进行细胞治疗的有益效果的关键机制
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[1] 《第一批罕见病目录》发布 行业指导与规范发展有望提速
[2] Amit N Patel 1, Jorge Genovese., Potential clinical applications of adult human mesenchymal stem cell (Prochymal®) therapy.Stem Cells Cloning 2011 Nov 17;4:61-72.,doi: 10.2147/SCCAA.S11991. eCollection 2011
[3] Amit N Patel 1, Jorge Genovese., Potential clinical applications of adult human mesenchymal stem cell (Prochymal®) therapy.Stem Cells Cloning 2011 Nov 17;4:61-72.,doi: 10.2147/SCCAA.S11991. eCollection 2011
[4] Angelman syndrome phenotype in mice. J Clin Invest. 2021 Mar 1; 131(5): e142574.
