近期，维亚生物投资孵化公司索智生物在杂志J. Comput. Chem.上发表文章《Adaptive Lambda Schemes for Efficient Relative Binding Free Energy Calculation》，维亚生物计算化学执行主任钱玥博士担任其通讯作者。此次研究是索智生物与钱玥博士的一次卓有成效的合作。
（图片来源于：J Comput Chem）
此次研究是对FEP平台的有力加成，介绍了自适应lambda方案用于有效地计算相对结合自由能的方法，主要内容为：
FEP计算方法在实践中被认为是一种基于专家经验的方法，需要进行计算前后的检查和改进。此次研究中，作者利用相空间重叠方法和自由能差的度量，建立了自适应的自动化lambda方法。通过这种方法，可以实现更好的lambda状态重叠，监测自由能变化波动较大的lambda区域，并对lambda方案进行调整。同时，该研究还能将自适应lambda方法扩展到绝对结合自由能的计算。这种自适应lambda方案可以与现有的拓扑映射工具相结合，实现完全自动化的FEP工作流程。该方法的实施可以加速决策过程，提高计算可靠性，并拓宽RFEP计算的应用范围。总之，自适应lambda方案为高效的相对结合自由能计算提供了一种新的方法。
（图：节选自本次研究）
这项研究成果已经有效地整合到索智生物的小分子双靶点药物设计平台AIxDDDTM。该平台包括靶点组合评估、分子设计和优化三个技术模块，帮助快速理论验证靶点组合的协同效应及设计和优化对两个靶点同时具有高活性和特异性的小分子药物。
AIxDDDTM的靶点组合评估模块充分利用了最新自然语言处理和语言大模型对相关多组学数据进行分析，把目标靶点与感兴趣的靶点在相关的疾病领域潜在的协同效应（药效叠加、毒副作用拮抗）进行打分排序。分子设计模块则是通过挖掘和模拟药化专家的分子设计思维方式，利用AI技术根据药效团--靶点的主要作用并通过强化学习生成和不断进化调优分子。索智利用自研的自由能计算方法，包括这篇文章成果，在化合物优化过程中起到关键作用。帮助对新设计的化合物合成前进行GO/NO GO判断。
钱玥博士作为CADD领域的资深专家，拥有雄厚的知识积淀及实践经验，作为本篇文章的通讯作者，在研究过程中贡献了核心创意，提供了专业指导，主导撰写了研究论文。
在维亚生物，她带领一支专业的团队，基于自有的高性能计算系统，从零开始自主开发了FEP平台。该平台结合了用户友好界面、自动化流程、全局数据解析和高标准精度。由于该平台是在维亚生物内部建立的，算法科学家对方法有全面的了解，可以调控其参数，进而凭借第一手经验优化FEP计算条件。对比薛定谔的模块，维亚自有的自由能微扰方法误差（dG）误差在1kcal/mol之内，可信度较高。在超算集群的算力加持下，FEP计算现在已经成为维亚大多数药物发现项目的常规流程。
如需了解更多论文内容，请查看：
J. Zeng, Y. Qian, J. Comput. Chem. 2023, 1. https://doi.org/10.1002/jcc.27287
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