维亚生物的研发团队是如何从靶标蛋白起步，逐步完成晶体结构解析、苗头化合物筛选、先导化合物优化等步骤，直到最终确定临床候选化合物？作为全球领先的基于结构的药物发现平台，维亚具备了怎样的技术壁垒和行业优势？有哪些拯救患者、改善患者生活质量的创新疗法从维亚生物的实验室中诞生？
为了解答这些问题，本小编特意开设了Discovery@VIVA系列专栏，旨在让读者朋友更好地了解到维亚生物药物发现平台及其背后的有趣故事。Discovery@VIVA第一期，我们有幸邀请到了维亚生物首席技术官程学恒博士，首先来为大家“解密”维亚生物ASMS技术平台。
程学恒博士
维亚生物首席技术官
近30年行业经历，主导维亚生物质谱亲和力筛选技术的发明和改进。曾于美国雅培医药、美国太平洋西北国家实验室等公司任职，发表过50多篇核心期刊学术论文、专利等出版物。
上世纪末，组合化学的出现改变了人们获取化合物的方式，令研发人员可以通过较少的步骤、在短时间内合成大量的化合物。在这样的背景下，高通量筛选（HTS）技术应运而生，实现了对大量化合物的有效筛选。
传统HTS筛选模式标准化程度高、通用性良好且不受合成方式的限制，被大型药企广泛使用。HTS的技术核心在于完备的化合物库，跨国药企通常已有上百年的技术和化合物积累，具有较高壁垒。但是，HTS成本高（数百万美金的设备成本，不适宜中小型企业选用）、耗时长久（一般耗时9-18个月）且不适合处理复杂靶点的特质，往往会给后期创新药研发带来风险。此外，化合物的水溶性、化合物纯度、需要依靠荧光标记等一系列干扰性因素也导致了HTS频繁出现假阳性，给新药研发人员带来了更多的不便。
是否有一种筛选化合物的手段，可高效且以成本较低的方式筛选出最优化合物？随着近年来Biotech公司的爆发和First-in-class药物的涌现，化合物筛选需求持续上涨，更多筛选技术开始站上新药研发的舞台，FBDD（基于片段的药物设计）、ASMS（亲和选择质谱分析）、SBDD（基于结构的药物设计）、DEL（DNA编码化合物库）等技术平台展现出良好的发展前景。
作为全球领先的基于结构的药物发现平台，维亚生物选择将超滤ASMS、超速离心ASMS和分子尺寸排阻色谱ASMS这3种技术相结合，基于维亚独有的化合物库，设计出了一种快速、灵活、几乎能筛选所有可溶性蛋白靶标及化合物库的自主平台。
01
ASMS亲和力，理想的筛选机制
与其他上述主流筛选技术相比，维亚自有的ASMS质谱亲和力筛选平台不依赖放射性、荧光标记或酶活性，适用于广泛的筛选形式及条件，可筛选传统方法不容易测定的靶标。在应用ASMS筛选技术时，蛋白本身不需要有任何标记，不会受到由标记造成蛋白状态的影响。其次，ASMS筛选是在均相的溶液中进行，不需要固化蛋白，尽可能还原了蛋白在人体状态内原始的模样。作为一种无偏性筛选方法，ASMS直接检测苗头化合物，不受样品中其他组分的干扰，亦可以促进蛋白质靶标变构结合体的发现，筛选更为快速、灵活，通量更高，且更具成本效益，已得到客户的广泛认可。
（SEC-ASMS亲和力平台筛选流程）
除了ASMS平台，维亚生物还配备有SPR（等离子表面共振）平台及Bioassay（生物测定）技术平台。通过ASMS平台筛选化合物的亲和力后，筛出的苗头化合物会用SPR和Bioassay技术进一步验证靶点蛋白结合以及生物活性，三大平台之间形成有效互补。
02
结构多样性，化合物库的金标准
维亚生物的化合物库的设计理念基于化合物的结构最大多样化。目前维亚的化合物库具备20万个结构多样性化合物及数千个FBDD分子片段，覆盖的空间极广。几千个分子片段，往往能达到百万级以上化合物库的结构多样性要求。同样基于亲和力筛选的其他平台，虽然在化合物库的数量级上可能高于维亚，但是由于其子库结构的相似性，覆盖的结构类型远不如结构多样性库。
（通过维亚生物化合物库筛选苗头化合物）
除结构多样性库及FBDD分子片段库外，维亚生物还根据自身特性设计出了独有的GPCR库。目前市面上近50%的药物和许多研发中的药物都通过调节膜蛋白起效，维亚生物作为全球唯一具有膜蛋白表达技术专利的CRO公司，在GPCR库的应用上具有极高的壁垒优势。
维亚化合物库的设计过程充分考虑了化合物结构多样性、物理化学特性、成药性等多方面特征，并由药物化学专家、计算化学专家及药物筛选专家团队持续优化。结合ASMS筛选技术、基于结构的药物研发平台和出色的药物化学能力，维亚生物协助客户发现了诸多苗头化合物和先导化合物，最快的已经发展到一期临床试验阶段。
03
风向转变，创新精神不变
过去的几十年中，创新药的风向一直在转变。分子诊断、基因编辑、免疫疗法、细胞疗法等新兴概念层出不穷，药物筛选理念不断推陈出新，曾被质疑否定的想法也在新技术下焕发了新的可能。但是，无论创新的风向如何转变，药物研发的创新精神不曾被中断，越来越多曾不可能被治愈的疾病也有了新的治疗方案。
但是，任尔东西南北风，生物医药坚持创新的精神永不过时。作为一家技术驱动型的CRO企业，维亚生物也从未停下追逐创新的步伐。化合物库方面，维亚生物通过自研和购买的形式，每年都会扩充化合物的多样性，以确保其前沿性和功能性；ASMS平台通量进一步扩容，筛选能力同步不断提升。在最前沿的冷冻电镜、计算化学等技术领域，维亚生物亦持续关注其进展，并通过自建、合作等方式展开布局。
更多关于维亚生物技术平台的“ 秘密”，我们即将在接下来的Discovery@VIVA系列专栏中一一揭晓。小伙伴们，我们下期再见！
