猎药人专访丨维亚生物戴晗博士：ADC时代，国内企业的创新与突破

戴晗博士： 

我们很欣喜地看到国内ADC企业和海外MNC进行了很多授权合作，诸如默沙东和科伦博泰的合作从最初的HER2和TROP2延伸至9个管线，同时战略投资了科伦博泰；强生和多禧生物进行了ADC平台合作和战略投资，以及近期阿斯利康引进了康诺亚/乐普生物的Claudin18.2 ADC。过去的五到十年，国内ADC的研发能力的确得到了长足的提高，达到了国际认可的水平。

在与MNC的交流合作中我们发现，他们注重两种类型的产品合作，一种是First-in-class品种，这类品种需要有非常好的临床数据验证；另一种是Best-in-class品种，这类合作多是出于与自己公司策略相匹配的考虑。Best-in-class品种本身具有很好的战略协同性，其次对于授权企业来说，在欧美市场利用MNC这样的平台，Best-in-class品种能很快被推到临床和商业化阶段。

目前国内ADC研发赛道非常火热，但同时我们也应该看到国内ADC研发有待提高的方面。对于Best-in-class的ADC药物，我们的研发是站在了巨人的肩膀上。最近讨论火热的DS-8201经过了第一三共十多年的打磨，做了很多很深的临床前研究以及机理研究，包括payload MoA选择与设计、linker的机制研究等，这对国内企业深挖ADC或XDC的作用机理机制是一种启发。此外如第一三共，Seagen等很多海外公司，之前已经积累了很多临床前和临床数据，这是我们可利用的捷径之一。

对于First-in-class的ADC药物研发来说，FIC创新能力是一个长期积累的过程。从药物机理机制的角度考虑创新，靶点选择上在相对比较“卷”的、诸如HER2和TROP2等靶点之外发现更好的靶点，以及针对特定的适应症发现特定的靶点，同时针对新靶点的生物学特性匹配相应的linker、payload。如何有的放矢，更好地匹配这个体系，去满足未满足的临床需求，这是我们需要提高的地方，而真正要做到这一点需要我们对机理机制有比较深入的研究。

戴晗博士： 

我个人认为，短期内授权合作是创新药出海比较好的途径，但也不一定是最佳途径，因为每家企业有自己的特点和战略布局考量。

对于欧美市场而言，MNC有非常成熟充分的临床开发实力与资源，此外拥有非常强大的商业化能力，这点很多国内企业往往并不具备。对于国内企业，因为体系的不同，我们传统的大型药企在海外的临床能力和市场能力目前还很难跟深耕多年的国际传统药企相提并论。

要更好地把我们的创新产品拓展到欧美市场，与MNC的合作是一个非常好的途径。通常我们说的license-in或者license-out不只是简单的买卖关系。比如说license out之后，合作双方会成立一个联合指导委员会，双方会共同来指导和参与项目的推进。对于国内的企业而言，这是一个很好的契机去学习如何在海外推进临床、如何去和临床医生互动、如何去做市场推广。此外与MNC深度合作，也能带动公司其他项目的全球化。

当然除了跟MNC的合作，也可以自主创新出海，最好的例子之一是百济神州的泽布替尼。百济神州在美国布局了临床团队和商业化团队，泽布替尼和伊布替尼进行了头对头临床试验研究，治疗效果非常好。在这个过程中，大量的资金和人力的投入是必不可少的，尤其是当地临床团队和市场团队的建设非常重要。当然这种投入其实对于大多数企业而言有一定的风险。

通过跟MNC的合作去获取这种不断学习的机会，还是选择自主出海，需要企业根据自身的实际情况和战略来做选择。其实这两点并不冲突，比如科伦早期就在美国建立了研发中心、百济神州和诺华合作进行了PD-1的授权合作，因此授权合作和自主出海是可以同时进行的。

戴晗博士：

中国除了发展First-in-class创新药的契机，还有很好的发展Best-in-class创新药的契机。例如针对已被验证的靶点，如HER2、TROP2等开发的BIC ADC药物已被一定程度验证可取得更好的临床获益。ADC药物除新靶点外，抗体、payload、linker等有效结合产生差异化的优势，也是可以产生临床价值促成潜在合作。

此外，评价ADC管线有两个维度，一是传统意义上的管线，二是研发平台。公司可以通过自身的payload、linker以及偶联方式搭建特有的平台体系。平台往往不是凭空打造的，而是依托管线而建设，依托平台去推进管线，这两者是互动的，既有可能做出Best-in-class或者First-in-class的管线，同样也可以创造出具有自主知识产权的平台体系。比如在强生和多禧生物的合作中，多禧生物具有linker、payload平台，而强生提供抗体。通过强强联合来更好地推进真正意义上的First-in-class项目，实现合作共赢。

戴晗博士： 

ADC本身是兼并了小分子和大分子的完美整合，因此有一些传统抗体企业开始设计ADC，也有一些小分子企业布局ADC管线。

对于抗体企业进军ADC领域来说，有几个非常重要的考量方向：一是药化设计，二是对ADC领域相关人才的吸纳。ADC形式上偏抗体，然而发挥效用的主要是小分子毒素，因此对于ADC的药化设计，尤其是公司具有自主知识产权的payload、linker的时候，药物化学专家的作用显得尤为重要。从生产角度看，ADC也比传统抗体更复杂。因此对于生物分析这个环节的要求远比传统抗体，包括单抗和双抗，要高很多。

因此对于抗体企业转型做ADC，我个人建议，一方面要吸纳专业药化人才，以帮助完成在payload、linker上的设计和改造；另一方面，加强抗体相关的生产质控能力如生物分析的布局。

戴晗博士： 

DS-8201的确是一款非常亮眼的产品，从HER2高表达的乳腺癌拓展到HER2低表达的乳腺癌，在胃癌和肺癌研究中也有优异的表现，以及最近在HER2高表达的多癌种二期研究取得了优秀的临床表现。第一三共多年的打磨，以及阿斯利康马力全开地推进临床研究和商业化，造就了这款重磅产品。

对于这个问题我个人认为，国内HER2 ADC的竞争需要从以下几个层面考量：

1. 要了解我们自己的分子与DS-8201存在什么差异化优势，从而解决DS-8201未解决的问题。

2. 聚焦DS-8201后时代的一些要素。DS-8201利用拓扑异构酶作为它的payload，任何化药都会产生药物耐受性，耐药机制的克服可以作为重点考虑的方面。

3. DS-8201虽然效果非常好，但是副作用还是非常强，尤其是间质性肺炎，而且副作用的发生率并不低，通过机理机制的研究减少副作用的发生是国内ADC企业可以考虑的方面之一。

戴晗博士

维亚生物首席创新官兼创新中心负责人

南京大学生物化学专业本科，德克萨斯大学西南医学中心博士，哈佛医学院与霍华德·休斯医学研究所博士后。曾担任全球制药和生物技术公司的研发、商务拓展和外部创新高管，包括在葛兰素史克（GSK）美国研发总部10余年，担任蛋白降解团队的Scientific Leader & GSK Fellow。成功领导或共同领导了多个治疗领域的新药发现、临床前开发、转化医学和生物标志物研究项目进入临床阶段，包括肿瘤，免疫、代谢和神经性疾病。

在著名期刊和会议上发表了50余篇论文、书籍章节、摘要和专利，并担任化学探针科学顾问委员会成员，Faculty Opinions药物发现与设计部门委员，大费城美中医药协会（SAPA-GP）会长和中国科学院强磁场科学中心客座教授与上海交大转化医学研究院客座教授。

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