在细胞信号转导的复杂世界中，磷脂酶C（PLC）扮演着至关重要的角色。作为跨膜信号传导的关键调节者，PLC 能够在细胞外刺激（如激素、生长因子和神经递质）的作用下，水解磷脂酰肌醇-4,5 二磷酸（PIP2），进而产生关键的第二信使——肌糖 1,4,5 三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG）。目前已知PLC家族至少包括四个亚型：PLCβ、PLCγ、PLCδ和PLCε，其活性主要通过磷酸化过程调节。其中，磷脂酶Cγ2（PLCγ2）尤其引人注目。这一蛋白质在各种膜受体下游的细胞信号传导中发挥着重要作用，其多结构域抑制区域对蛋白质活性的调节至关重要。长期以来，科学家一直对这些结构域如何精确调控PLCγ2的活性存在诸多疑问。
（图1：素材来源于Science官网）
2024年11月29日，知名学术期刊《Science Advances》发表了一篇突破性研究论文：《The crystal and cryo-EM structures of PLCγ2 reveal dynamic interdomain recognitions in autoinhibition》，为这一科学谜题带来了令人兴奋的进展。这项研究由维亚生物蛋白及结构生物学部副总裁钱冬明领导的科研团队共同参与完成，团队科学家利用公司全球先进的蛋白质结构解析平台，为深入理解PLCγ2的分子调控机制提供了关键性支持。
该研究通过结构生物学手段，成功确定了自抑制状态下人PLCγ2的三种结构，这些结构揭示了自抑制界面的动态相互作用，涉及抑制区Src同源3（SH3）结构域的构象灵活性，及其与核心区羧基末端螺旋结构域间前所未知的相互作用。更为关键的是，研究还确定了PLCγ2与成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）激酶结构域的结合结构，清晰展示了 PLCγ2抑制区nSH2结构域对FGFR1的识别机制。这些研究结果为PLCγ2的调节机制提供了前所未有的结构性见解，将极大地推进未来对其整个激活过程的深入研究。
（图2：来源于本次研究，X-ray晶体结构由维亚生物独立完成）
在这项突破性研究中，维亚生物凭借先进的蛋白表达平台（覆盖大肠杆菌、昆虫和哺乳细胞系统）和卓越的结构发现服务（包括结晶和X-射线结构解析平台），为科学研究提供了强大的技术支持。维亚生物科学团队成功解析出了2.55 Å 分辨率的PLCγ2-C晶体结构（见图2），揭示了蛋白质核心抑制区域与催化核心之间的关键分子互动。与此同时，维亚生物生产的全长PLCγ2蛋白和 FGFR1 蛋白，通过与科研机构的紧密合作，解析出了3.7 Å分辨率的PLCγ2-F结构和4.0 Å分辨率的PLCγ2/pFGFR1复合物结构（见图2）。这些结构研究成果，为阐明PLCγ2的调控机制及其在细胞信号传导中的关键作用提供了重要依据。
这项研究不仅是科学认知的重大突破，更是维亚生物在结构生物学领域卓越实力的重要见证。自2008年成立之初，公司就深耕布局这一前沿领域，持续构建高技术壁垒，助力全球客户攻克结构生物学世界级难题。截至2024年6月30日，公司已向全球客户交付超过74,000例蛋白结构，研究的药物靶标数量累计突破2,000个，稳稳占据全球蛋白结构解析的制高点前列。未来，维亚生物将继续发挥技术优势，为生物医药创新注入持续动能，推动更多引领行业的突破性科研成果不断涌现。
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Young-Cheul Shin et al. ,The crystal and cryo-EM structures of PLCγ2 reveal dynamic interdomain recognitions in autoinhibition.Sci. Adv.10,eadn6037(2024).DOI:10.1126/sciadv.adn6037
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