精进福利丨庆祝中国连续流技术荣登OPRD封面，FDA连续生产考量行业指南免费领- 大数跨境

精确进料

2021-08-10

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一向以链接学术界和产业界研究著称的美国ACS数据库旗下的杂志OPRD (The journal Organic Process Research & Development）在2021年7月16日这一期（第7期，第25卷）杂志上刊登了6篇有关连续制造或者使用连续流微通道反应器技术进行工艺开发的文章。

其中就包括了大连理工大学的孟庆伟老师课题组文章，他们借助连续化工艺技术，使用非金属催化剂，停留时间53s，获得了高达90.3%的收率，催化剂和溶剂均可实现循环利用（分别获得了92.6%和94.5%的回收率），且该方法具有很好的底物普适性，为奥卡西平等药物的合成，提供了易于放大的工艺。

精进科技在这里向孟庆伟老师团队

以及为科研创新付出的同仁们

致以最诚挚的敬意

在过去这些年，连续化生产一直是美国化工创新的重点方向。2019年,FDA更是发布了连续生产的质量考量行业指南（Quality Consideration for continuous manufacturing Guidance for Industry），重点关注科学和法规考虑因素，这些考虑因素是连续生产所特有的。包括连续生产的关键概念、控制策略、工艺验证、药品质量体系的其他考量、工艺放大、稳定性以及现有批次生产与连续生产的过渡。今天我们就来为大家分享一下这份指南的核心内容。

该指南的目的是， FDA 认为“连续生产”工艺是指物料连续地投入并在工艺中完成转换，同时加工后的物料被连续地从系统中移除。尽管该工艺可以应用于单个操作工序或由一系列操作工序组成的制造过程，但连续生产是由一系列两个或更多操作程序组成的整体工艺。

背景介绍

作为保护和促进公共卫生使命的一部分， FDA 致力于支持和促进制药创新和现代化。正如 FDA 的药物短缺战略计划所述， FDA 希望这些努力能够降低药物短缺的数量。2002 年， FDA 发起了一项名为“ 21 世纪制药 CGMP：基于风险的方法”的倡议，以鼓励实施现代的、基于科学和风险的药品质量评估体系。该倡议的一个目标是确保监管审查、合规和检查政策能够继续支持制药行业的持续改进和创新。自该倡议文件发布以来， FDA 推出了一个最高效、敏捷、灵活的制造业愿景，即无需广泛监管就可以可靠地生产出高质量的药品。

FDA 支持采用现代制造技术作为提高产品整体质量和患者可获得的基础。FDA 认识到，连续生产是一项新兴技术，可以实现制药现代化，并为行业和患者带来潜在利益。连续生产可以通过以下方式来改进药品生产。

例如使用更少步骤和更短处理时间的整合工艺；设备占用空间更小；支持提升的开发方法（例如，质量源于设计 QbD 、过程分析技术 PAT 和模型的使用）；促进实时产品质量监控；并提供灵活的操作来进行工艺放大、工艺缩小和工期扩展，以适应不断变化的供应需求。期望这种操作灵活性可能减少对某些批准后监管提交的需求。因此，FDA 期望采用连续生产可以减少药品的质量问题，降低生产成本，并提高患者获得优质药品的可能性。

质量考虑因素

在“连续生产的关键概念”中指出：与批次生产工艺不同，连续生产工艺是动态系统。在正常操作中，关键工艺参数和／或质量属性保持接近目标值，而不是稳定不变的状态。在正常操作过程中可能发生瞬时工艺波动。这种工艺波动通常较小且易于控制（即保持在所需范围内）。当工艺处于过渡状态时，工艺参数和质量属性发生更大变化，例如在启动和停机期间，从一个操作条件转换到另一个操作条件，或者由于设备故障、物料性质意外变化导致的重大偏差。由于连续工艺的动态属性，连续生产工艺的风险评估应考虑每个操作工序以及整体系统的工艺理解。

在“关于连续生产工艺控制策略的关键建议”中，第一条就提到了投入物料控制。连续生产工艺在生产运行期间，通过进料系统（例如，用于固体粉末的重力进料器或用于液体的加料泵）连续添加投入物料。可以在不同的工艺时间点将不同批次的投入物料投入系统，投入物料属性的差异可能影响进料，将工艺差异引入系统，影响 RTD 模型，并可能影响成品质量。另外，整体系统中的转运过程可能引起一定程度的转变（例如，粉末的分离或聚集）。

因此，连续生产可能需要对药典标准以外的投入物料属性进行额外的描述和控制。在产品的整个生命周期中，包括在药物研发期间，应考虑合适的风险分析、实验研究和／或建模与模拟，以评估物料属性的潜在影响（例如．粒度分布和活性药物成分 API 的密度和赋形剂）在预期生产期间的物料流动性质、工艺动力学和最终产品的质量。

此外，控制策略还包括过程监控与控制，物料转移，实时放行检测，质量标准，设备，系统集成、数据处理和管理。工艺验证：一般原则和实践以及ICH Q8,Q9和Q10适用于连续生产工艺。包括3个阶段：工艺设计、工艺确认、持续工艺确证。

药品质量体系的其他考量中提到可能需要修改或建立其他程序来支持连续生产工艺，包括处理实时发生的计划内和计划外的工艺波动、原料和中间体的调查、中间物料转移策略、设备确认与维护等。

在典型的批次生产工艺中，工艺放大生产与增大设备规格有关。连续生产的优点是用于工艺开发的设备可用于商业化生产。通过工艺扩展方法可以实现规模的增加，其中两个或更多相同设备的工序并行运行。一些连续生产工艺可以通过增大设备尺寸来扩大规模。

在批生产和连续生产工艺之间，证明对成品的有效期具有足够稳定性的监管不会改变，但在制定稳定性试验时应考虑一些差异。

从批生产过渡到连续生产的评估应包括对各个操作工序、工艺参数、设备、 CQA 和控制策略的比较。连续生产工艺可能是基于与批生产工艺相同的操作下序和配方的情况下，产品质量属性（例如，多晶型，溶解性，杂质和稳定性）的变化风险可能较低，而且体外等效可能足以支持这种变化。

然而，可能存在从批生产过渡到连续生产工艺中使用重大变更或新方法的情况。例如，连续工艺可以结合改变晶形或处方变化的新型结晶方法。这些变化可能会带来更高的风险，因此可能需要进行额外的体内生物等效性研究。由于这些变化可能会影响已批准产品的安全性、有效性和其他方面，因此建议事先与监管机构进行讨论。

以上为FDA更是发布了连续生产的质量考量行业指南的基本内容

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杭州精进科技有限公司作为一家致力于“精确进料”技术及产品研制的高科技公司，所有产品自主研发，拥有自主知识产权，公司目前已经建立了标准化研发、生产的完整体系，提供稳定及标准化的产品。拥有精睿高压四氟泵、精睿不锈钢柱塞泵、精睿哈氏合金柱塞泵等。

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