诺奖加持下，我们离「把免疫拖回正轨」还有多远？——Treg细胞与自身免疫疾病的“和事佬”力量- 大数跨境

诺奖加持下，我们离「把免疫拖回正轨」还有多远？——Treg细胞与自身免疫疾病的“和事佬”力量

基锘威生物

2025-10-28

导读：BRGSF-HIS模型可应用于Treg细胞功能研究、自免疾病机制解析、免疫疗法验证与安全性评估等方向，助力科研人员更真实地研究人源免疫反应与免疫耐受重建过程。

今年（2025年），诺贝尔生理学或医学奖授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell和坂口志文三位科学家，以表彰他们在“外周免疫耐受”领域的突破性发现——调节性T细胞（Treg细胞）如何在维持免疫系统不“内斗”中扮演关键角色。

该奖项不仅是对基础免疫学的肯定，也再次把焦点放在一个极具挑战的领域——自身免疫性疾病（Autoimmune Diseases），给了“让免疫系统不把自己当敌人”的机制一支礼炮，也让“自身免疫疾病”这个长期让人头疼的课题再度成为公众聚焦热点。

那什么是“自身免疫疾病”？Treg细胞究竟为什么如此重要？

Part 1

什么是自身免疫疾病

自身免疫性疾病（Autoimmune Diseases）是指免疫系统错误地将自身组织当作“外来入侵者”进行攻击，导致慢性炎症与组织损伤。目前已知的自免疾病超过80种，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病等。其共同特征是免疫耐受的破坏——原本负责识别“自我”的调控机制失灵。

调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg）在维持免疫耐受中发挥关键作用。它们通过分泌抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）和直接抑制活化的T细胞反应，防止免疫系统“误伤”自身。当Treg数量减少或功能受损时，免疫系统失去“刹车”，自免疾病便由此发生。因此，Treg不仅是理解自免发病机制的关键，也被视为未来免疫治疗的重要靶点。

Treg作用机制

如上图所示，Treg通过六种机制同步抑制免疫：CTLA-4/LAG-3阻断树突细胞共刺激信号；CD39/CD73催化ATP水解成腺苷，经A2AR抑制效应T细胞（Teff）增殖；高表达CD25竞争性耗竭IL-2，导致Teff凋亡；分泌IL-10、IL-35、TGF-β抑制Th1/Th17及其细胞因子；释放穿孔素和颗粒酶直接诱导Teff和B细胞裂亡；以PD-L1/PD-1信号限制B细胞活化与抗体生成1。

当免疫系统不再识别“自己”，身体就陷入了一场无休止的“内战”，而Treg细胞，正是阻止这场内战的“和事佬”。

Part 2

Treg 细胞究竟为什么如此重要？

系统性红斑狼疮（SLE）

系统性红斑狼疮（SLE）作为多器官受累的自身免疫病，核心问题是免疫耐受 “失控”。

从根源看，免疫复合物沉积、I型干扰素过度激活，加上高IL-6、IL-17的炎症环境，会损伤调节性T细胞（Treg）。FoxP3基因表观异常（如特定区域甲基化、miR-34a上调）让Treg变少、功能失灵，Th17细胞趁机增多，B细胞还会疯狂产生自身抗体，再加上中性粒细胞、浆细胞样树突状细胞异常激活，补体清除障碍，遗传（如HLA基因）和环境（紫外线、EBV感染）推波助澜，最终引发多器官损伤^2,3。

对于SLE的主要治疗策略，传统方案有糖皮质激素（促Treg分化）、羟氯喹（抑制炎症信号）及免疫抑制剂。靶向治疗更精准，抗CD20、抗 BAFF药物能减少自身抗体，JAK抑制剂、抗IFNAR1药物可阻断炎症通路。还能通过间充质干细胞移植、纳米颗粒诱导特异性Treg，低剂量IL-2（临床应答率超55%）、雷帕霉素调节Treg功能^4,5。

类风湿性关节炎（RA）

RA（类风湿性关节炎）是一种慢性自身免疫性炎症疾病，其核心病理在于免疫反应与免疫耐受的失衡。免疫系统过度激活导致滑膜炎症、软骨降解及骨侵蚀，涉及T细胞、B细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞，以及类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（抗-CCP）等自身抗体。

RA患者体内Tregs数量减少、功能受损，血液与关节液中能精准控炎的Tregs明显下降，而炎症因子（如IL-6）会进一步抑制其活性，甚至使其“跑偏”为促炎细胞。Tregs本应通过接触抑制、分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子来平衡免疫，但在RA患者中信号通路异常，使其难以发挥作用⁶。

基于Treg的治疗策略主要也分为两类：细胞治疗包括间充质干细胞（MSC）移植以诱导Treg生成；自体/异体Treg过继转移以抑制效应T细胞；以及具抗原特异性的CAR-Treg工程化疗法。药物治疗方面，低剂量IL-2可选择性扩增Tregs；雷帕霉素和HDAC抑制剂能增强Treg功能；生物制剂如托珠单抗、TNFi、阿巴西普等也可恢复Treg活性。

炎症性肠病（IBD）

炎症性肠病（IBD）含溃疡性结肠炎和克罗恩病，其发病与肠道免疫失衡密切相关，调节性T细胞（Treg）在其中起关键作用。

肠道需平衡对食物、菌群抗原的促炎与抗炎反应，Treg是核心调控者。Treg分胸腺来源的nTreg和外周诱导的pTreg，均以FoxP3为关键标志物，通过分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子，或经细胞接触（如CTLA-4下调抗原提呈细胞CD80/CD86）抑制免疫活化。小鼠模型显示，Treg缺失会引发结肠炎，其功能依赖IL-10、TGF-β、IL-35及细胞周围腺苷生成、细胞因子剥夺诱导凋亡等机制；人类IBD患者血液和结肠中Treg数量相对减少，结肠固有层CD4+CD25bright Treg体外功能正常，但炎症组织中Treg抑制功能受损^7,8。

治疗方面，可体外扩增Treg或通过FoxP3基因转导诱导Treg；抗CD3单抗能促进Treg生成，HDAC抑制剂可增强Treg数量与功能；益生菌可增加肠道Treg数量，调节免疫平衡；AhR激动剂能调控Treg定位与运动，引导其向炎症部位聚集^7–9。

总体而言，恢复Treg数量与功能，重建免疫耐受，正成为自免性疾病治疗的重要方向。

Part 3

让免疫研究更贴近临床现实

从机理探索到靶向创新，Treg细胞已成为重塑免疫耐受与精准免疫治疗的关键靶点。要深入解析其在自身免疫疾病中的调控失衡，仅依赖传统动物模型已无法满足对人源免疫机制的研究需求。

genOway（基锘威生物）研发的BRGSF小鼠，以BALB/c背景为基础，通过精准基因编辑构建T、B、NK、髓系细胞缺陷且补体系统完整的新一代重度免疫缺陷模型，为免疫学、肿瘤学及再生医学研究提供高兼容性实验载体。

BRGSF小鼠构建策略

在此基础上，通过移植人源造血干细胞构建的BRGSF-HIS人源化免疫系统小鼠可实现人源T、Treg、B、NK、DC、单核/巨噬细胞等多谱系免疫细胞的体内重建，形成可持续、功能完善的人源免疫网络。

BRGSF-HIS模型构建流程

BRGSF-HIS模型可重建出人源Treg细胞

BRGSF-HIS模型可应用于Treg细胞功能研究、自免疾病机制解析、免疫疗法验证与安全性评估等方向，助力科研人员更真实地研究人源免疫反应与免疫耐受重建过程。

BRGSF系列模型，让免疫研究从“原理”走向“临床”，让每一次实验更具转化价值。

参考资料：

1.Honing, D. Y., Luiten, R. M. & Matos, T. R. Regulatory T Cell Dysfunction in Autoimmune Diseases. International Journal of Molecular Sciences vol. 25 Preprint at https://doi.org/10.3390/ijms25137171 (2024).

2.Su, X. et al. Systemic lupus erythematosus: pathogenesis and targeted therapy. Molecular Biomedicine vol. 5 Preprint at https://doi.org/10.1186/s43556-024-00217-8 (2024).

3.Fakour, P., Shirizadeh, A., Tahamoli-Roudsari, A. & Solgi, G. Epigenetic regulation of FOXP3 gene expression in relation to impaired function of regulatory T cells in systemic lupus erythematosus. Exploration of Immunology vol. 4 640–657 Preprint at https://doi.org/10.37349/ei.2024.00164 (2024).

4.Datta, S. K., Horwitz, D. A., Piccirillo, C. A. & La Cava, A. Editorial: Generating and Sustaining Stable Autoantigen-Specific CD4 and CD8 Regulatory T Cells in Lupus. Frontiers in Immunology vol. 13 Preprint at https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.838604 (2022).

5.Tsai, Y. G. et al. Pathogenesis and novel therapeutics of regulatory T cell subsets and interleukin-2 therapy in systemic lupus erythematosus. Frontiers in Immunology vol. 14 Preprint at https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1230264 (2023).

6.Su, Q. Y. et al. Exploring the therapeutic potential of regulatory T cell in rheumatoid arthritis: Insights into subsets, markers, and signaling pathways. Biomedicine and Pharmacotherapy vol. 174 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116440 (2024).

7.Boden, E. K. & Snapper, S. B. Regulatory T cells in inflammatory bowel disease. Current Opinion in Gastroenterology vol. 24 733–741 Preprint at https://doi.org/10.1097/MOG.0b013e328311f26e (2008).

8.Yan, J. Bin, Luo, M. M., Chen, Z. Y. & He, B. H. The Function and Role of the Th17/Treg Cell Balance in Inflammatory Bowel Disease. Journal of Immunology Research vol. 2020 Preprint at https://doi.org/10.1155/2020/8813558 (2020).

9.Harada, Y. et al. Localization and movement of Tregs in gastrointestinal tract: a systematic review. Inflammation and Regeneration vol. 42 Preprint at https://doi.org/10.1186/s41232-022-00232-8 (2022).

END

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关于基锘威

genOway，全球知名的动物模型供应商，1999年创立于法国，2013年在欧洲上市。genOway拥有全球独家CRISPR/Cas9基础专利组合(Sigma-Aldrich (Merck)、Berkeley、Broad)研发许可证，在转基因小鼠、大鼠及细胞模型的创新研发上取得了显著成果，产品涵盖：免疫缺陷及人源免疫系统重建模型，众多肿瘤免疫相关靶点人源化小鼠模型以及用于PK/PD研究等模型。目前已与全球TOP20药企中的17家、500多家工业及学术机构建立合作。

2023年在中国成立中法合资公司——上海基锘威生物科技有限公司。上海基锘威已建立完善的动物模型生产与质量控制体系，并同步建设继欧美之外的又一大全球化研发平台。这一举措不仅保障了高品质动物模型的稳定供应，也显著缩短了中国及其他亚太地区的供货周期，更为国内医药研发机构与基锘威之间建立高效、紧密的双向合作奠定了坚实基础。

基锘威生物致力于为客户提供高质量、高转化效率的临床前研究预测解决方案。未来，公司将持续依托全球资源与本地研发实力，携手中国及全球合作伙伴，共同加速医药科研的临床转化与创新突破。

更多信息可进官网查询：www.genoway-sh.com

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基锘威生物是一家生物技术类创新企业，已有25年研发历史。公司结合基因编辑前沿技术，通过与全球领先药企合作，持续研发用于靶点验证、药物筛选、药效评估及安全性评价的精准理想的动物模型。为人类健康事业发展注入新动力。

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