特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，好发于中老年人群，病因不清。在我国，特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。

轻度肺纤维化病人只是剧烈活动时会出现呼吸困难，往往被人们所忽略或误诊。随着病情进一步发展，在静止状态时也会出现呼吸困难，甚至可有进行性呼吸困难，同时伴有干咳和乏力。也有一半以上的肺纤维化病人出现杵状指和发绀。

特发性肺纤维化目前的干预方法主要有氧气疗法、肺部康复训练、肺移植、和药物干预等。

其中相对有效的是肺移植和药物干预，但肺移植受限于肺源和手术条件及费用，而药物干预疗效目前比较有限且存在较多的不良反应。

目前市场上针对性干预特发性肺纤维化药物有两款，分别是吡非尼酮和尼达尼布。这两种药物都得到了临床试验的批准，显示用力肺活量（FVC）下降率的改善。FVC在6个月内的下降是IPF疾病进展的最有力指标。但它们也存在较严重的不良反应，特别在胃肠道方面，有20%以上使用者因此而停药。所以，特发性肺纤维化仍是一个巨大且急需被满足的临床需求。

间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的多功能性及其调节免疫、抑制炎症和促进组织修复的独特能力，使其在IPF的干预研究中发挥了重要作用，它的出现对IPF患者来说是一道希望的曙光。

间充质干细胞干预IPF作用机制如下：

（1）多向分化

MSCs可在一定条件下分化为肺细胞样细胞的能力使其成为干预肺纤维化的理想替代方法。在多种动物的肺损伤模型中，MSCs减缓模型小鼠的肺损伤同时还可增加肺上皮细胞的数量。

（2）提高M2型巨噬细胞水平

MSCs可通过分泌外泌体调节巨噬细胞极化，抑制慢性炎症，促进损伤后组织愈合。

（3）减少中性粒细胞浸润

研究发现IPF患者肺中有大量中性粒细胞聚集，MSCs对中性粒细胞(它在骨髓中成熟后随血液运输到外周，可分泌促炎细胞因子并且释放活性氧自由基和促纤维化因子)的抑制效果主要通过MSCs的外泌体和条件培养基发挥作用。

（4）诱导树突状细胞向耐受表型分化

MSCs可干扰树突状细胞（DC，一种抗原提呈细胞，几乎存在于所有的组织中，是先天免疫反应和适应性免疫反应之间的桥梁）的抗原提呈功能、分化，成熟和迁移，减少DC的活化和炎症因子的分泌。

（5）抑制T细胞增殖和活化

MSCs通过可溶性细胞因子和细胞接触依赖介质广泛抑制T细胞的活化和增殖。这些介质可以直接作用于T细胞，或通过调节抗原提呈细胞和其他辅助细胞间接作用。

（6）旁分泌作用

研究发现静脉给予MSCs可以抑制IPF模型中促炎因子和促纤维化细胞因子的表达。

截至到目前，通过Clinical Trials检索到全球范围内的MSCs临床试验研究项目已经超过4000多个，国内药物临床试验登记与信息公示平台显示MSCs干预IPF新药项目已有2个通过临床试验默示许可。

研究发现，MSCs在干预IPF方面具有明显优势，移植后可向受损肺组织迁移，调节肺部内皮和上皮细胞的通透性，减少炎症反应，促进受损肺组织的修复。

四、

案例1

2020年1月15日《Stem cells translational medicine》杂志上发表了一篇题名为《First-in-human high-cumulative dose stem cell therapy in idiopathic pulmonary fibrosis with rapid lung function decline》，对人体内进行注射高剂量干细胞干预特发性肺纤维化伴肺功能快速下降的临床研究结果。

研究内容为20名受试者（11位男性，9位女性，年龄在33-74之间）被随机均分为两组，分别为间充质干细胞干预组和安慰剂组。干预组进行骨髓间充质干细胞静脉输注，12周为一周期，共四周期，在第39周完成最后一次输注，每周期输注两次，每次间隔七天，每次输2.0×10*8个MSC，体积为400ml/袋，整个干预周期共输注16×10*8个MSC。安慰剂组按照同一时间表进行输注同体积生理盐水。

根据对肺功能指标的分析显示，同安慰剂组相比，MSC干预组的FVC（用力肺活量）、DLCO（一氧化碳弥散量）、6MWTD（6分钟步行距离测试距离）各项指标相对于都有所提升。提示间充质干细胞具有一定的干预效果，遏制了肺纤维化的快速发展，安全性评估未发现相关的不良反应事件，证明了干细胞的有效性和安全性。

案例2

2018年，熊玮主任，利用脐带间充质干细胞对于8例放射性肺纤维化患者(乳腺癌2例，肺癌6例)开展临床治疗时。通过支气管镜对RPF的病灶部位灌洗后单次注人1 x 106/kg的MSCs,于干预前以及干预后第3天、3个月、6个月进行临床症状、血液指标和圣乔治呼吸问卷、6分钟步行距离 、肺功能指标、相关炎症因子、CT肺密度的变化情况记录。

结果表明，上述患者经MSCs干预后自觉气促、咳嗽等症状好转，血常规、C反应蛋白、肝肾功能指标无明显变化，TGF-β1表达和CT肺密度均呈现下降趋势。

综上所述，根据临床研究，经过干细胞干预的肺纤维化患者，在肺功能、呼吸困难、咳嗽、氧饱和度等方面都有明显的改善，干细胞干预肺纤维化的未来是一片光明的，随着科学技术的进步和临床实践的积累，干细胞干预肺纤维化将会更加成熟，为更多的患者带来希望和福音。

肺与人体呼吸息息相关，一旦肺部出现严重病变将会大大影响人的生活质量。干细胞，尤其是间充质干细胞能够生成大量的生物活性因子，例如抗炎性因子、免疫抑制因子、血管生成因子等，在肺部疾病干预研究中展现出了巨大的潜力，有助于减轻肺部炎症以及修复重建受损肺组织等。

现有的临床试验结果展示了干细胞干预肺纤维化的安全性和初步有效性，随着更多临床试验结果的输出，干细胞将对人类肺纤维化干预与保护作出更大的贡献。

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