文献解读
类器官在晚期胰腺癌功能精准医疗中的应用
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性的胃肠道恶性肿瘤，大多数PDAC患者诊断时处于晚期（mPDAC），预后极差，平均总生存期（OS）不足12个月。PDAC目前是导致癌症相关死亡的第四大原因，5年生存率仅为约11%，预计到2030-2040年将成为全球癌症死亡的第二大原因。除了广泛突变的KRAS基因外，PDAC可药化突变非常有限，这使得基于基因组的精准肿瘤学在PDAC中难以实施。仅有少数患者可从最近的一些创新疗法中受益，例如奥拉帕尼治疗BRCA1肿瘤（5%）或癌症疫苗，但细胞毒性化疗仍然是大多数PDAC患者的标准治疗。除了一线标准疗法（FOLFIRINOX或Nab-paclitaxel-Gemcitabine）之外，针对mPDAC患者的治疗选择非常有限，且生存获益不佳。因此，迫切需要确定mPDAC患者的有效的治疗策略，为患者制定个体化的治疗决策和用药建议。
功能精准医疗（FPM）旨在为每一位患者找到最佳的治疗方案。FPM基于对来自每位患者的肿瘤活细胞进行药物的测试，以确定其肿瘤的敏感性和耐药性特征，进而为临床医生有效指导患者治疗提供决策参考。然而，FPM应用于固体肿瘤患者却因缺乏能够快速、可靠地体外扩增肿瘤细胞的技术而面临挑战。患者源性类器官（Patient-derived organoids，PDOs）是具有潜力的肿瘤化身，它可以在FPM的框架下，使体外药物试验个性化，以满足患者的治疗需求。然而，具有临床随访数据可供评估的患者数量仍然非常有限，且主要集中在未经治疗的非转移性患者。
针对上述问题，法国INSERM U1279、Université Paris Saclay和Institut mutualiste Montsouris等机构的研究者开展了一项旨在评估PDOs是否可以在临床实践中实施，并使晚期难治性胰腺腺癌患者受益。相关研究结果近期在线发表于《Gastroenterology》（IF=25.7）杂志，题为《Organoids for functional precision medicine in advanced pancreatic cancer》（类器官在晚期胰腺癌功能精准医疗中的应用）。
研究假设由肿瘤组织形成的器官样结构可能有助于生成个体化的“化学图谱”，并为难治性mPDAC患者识别出意想不到的治疗方案。要将FPM应用于临床实践并取得成功，必须解决四个主要的挑战：（1）达到较高的患者覆盖率，以进行药物测试的适合性评估（参与率）；（2）缩短药物测试的周转时间，以方便患者管理；（3）从大规模前瞻性试验中确定预测值；（4）标准化程序以实现大规模诊断的可重复性。本研究报告了来自87例晚期难治性PDAC患者的前瞻性ORGANOPREDICT观察性试验的结果。在临床相关条件下评估了PDOs生成的可行性，以及对25种药物进行化学图谱测试的预测值。此外，该研究还利用PDOs集合作为临床预测平台，在含有KRASG12D变异的患者段中识别了有效的治疗组合。
图1 图形摘要
主要研究结果
该研究纳入了87例接受治疗患者，其中41例为女性，平均诊断年龄为60.0±10.4岁。93%的患者有转移性疾病，主要转移部位为肝脏（n=65，75%)、肺（n=15，17%）、腹膜（n=18，21%）、淋巴结（n=3，15%）、骨骼（n=3，3%），33%的患者出现一个以上转移部位。用于类器官构建的肿瘤组织在患者不同部位，通过不同的采样方式收集，其中，120号针穿刺活检58例、胸腔积液19例、原发性手术切除4例和原发性穿刺活检6例。纳入研究的87例患者中54例成功构建了PDOs，成功率为62%。PDOs的主要突变为KRAS（96%）、TP53（88%）和CDKN2A/B（22%），与对应来源肿瘤组织的一致率达到了91%。是否成功建立PDOs的患者在临床特征未观察到差异，但当根据样本类型、ECOG评分、是否存在肝转移、诊断时的分期等进行调整后，成功建立PDOs的患者的中位生存期相较于未成功构建的患者短。
图2 研究流程图
该研究首次报道从PDAC患者的腹腔积液中建立PDOs，并证明了只有肿瘤细胞被扩增。这种方法方便简单，且对患者低风险，可作为FPM临床实施的强有力策略。
图3 PDO队列的Oncoplot：
肿瘤和PDO分子改变之间的一致性。
对每个PDOs进行25种FDA批准药物（“化学图谱”药物）的单药药物表型分析。25种药物中有5种为PDAC的标准治疗药物（5-氟尿嘧啶、SN-38、奥沙利铂、吉西他滨和紫杉醇），其余20种则获批治疗其他类型的癌症。“化学图谱”药物测试的平均周转时间为6.8周。基于建立的PDOs，91%的患者命中（hit）不少于1种的药物，命中率较高的药物有吉西他滨（n=20/54）、多西他赛（n=18/54）和长春瑞滨（n=17/54），命中中位数为3个药物/例（范围：0-12）。研究结果显示，PDOs的药物反应存在广泛的异质性，且未发现与PDO采样类型、药物类型以及之前接受治疗的次数相关的药物敏感性模式。但是，来自原发病灶的PDOs比来自转移病灶的PDOs命中了更多的药物（6.4对比3.7，p<0.05）。
图4 代表性药物治疗前后
两例PDO系的明场图（比例尺：500μm）
研究还对34例可评估的患者进行了全面的临床随访，其化疗的敏感性为83.3%，特异性为92.9%。当患者接受“hit”治疗时，其总体反应率和无进展生存期高于接受“non-hit”药物（常规治疗的一部分）治疗的患者。最后，研究将建立的PDOs作为药物验证和联合用药筛选的平台，测试了抗-KRASG12D（MRTX1133）单独或联合用药的效果，发现在KRASG12D变异种，其余抗-EGFR有协同作用。
图5 PDO采样前后（灰色）的进展时间(TTP)，根据所接受治疗的最佳得分进行排序。上方红方框：预测hit>1.5的患者；左侧灰色：TTP(n-1)；右侧：具有RECIST响应（TTP(n)）；†患者死亡；右箭头：正在进行治疗。GMI：生长调节剂指数
研究结论
研究报道了一项基于PDOs对晚期难治性PDAC进行功能精准治疗的最大样本量前瞻性研究。在临床相关的周转时间内，91%的患者基于选定的“化学图谱”预测得到了至少一种有效药物，其中85%并不是标准治疗药物。该方法具有很高的灵敏度和特异性，可为治疗选择有限患者群体打开治疗视野。临床相关性表明了该方法的潜在效能，该研究为基于PDOs的功能精准医疗在临床实施铺平了道路。这些研究结果在一项前瞻性随机试验中得到了证实，研究者致力于一项前瞻性多中心的开放性ORGANOTREAT-02胰腺研究，评估基于PDOs的精准医疗在晚期PDAC患者中的疗效。
原文索引：
[1] Alice Boilève, Jérôme Cartry, Negaar Goudarzi, et al. Organoids for functional precision medicine in advanced pancreatic cancer. Gastroenterology 2024. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2024.05.032.
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