文献解读
Nature：人类器官的临床应用
在过去的几十年，3D上皮类器官的建立开启了生物医学研究的新时代，并极大地改变了再生医学和干细胞生物学领域。类器官技术最初由Eiraku等人在2008年报道，他们成功从胚胎干细胞中培养出皮质神经上皮类器官。2009年，Sato等人成功培养出成体干细胞来源的肠道类器官。两年后，研究表明肠道类器官也可以从人类诱导多能干细胞（iPS）中获得。此后，类器官技术迅速发展，涵盖了多种组织类型，包括健康和疾病组织。
成体干细胞类器官通常来源于单胚层（内胚层）细胞系的组织驻留干细胞或祖细胞，而iPS细胞类器官可以生成上皮类器官和多胚层类器官，包含多种细胞类型，包括非上皮细胞。尽管iPS细胞衍生的类器官与成体干细胞衍生的类器官具有相同的潜力，但后者研究更为广泛。描述上皮类器官的产生和/或使用的文献已过万，说明了该技术的巨大连锁反应（图1）。
图1 上皮类器官发现引发的连锁效应
与传统动物模型相比，类器官技术提供了一种精准的患者特异性模型，可用于研究已知疾病，并为应对气候变化、人畜共患病感染、环境污染物暴露以及太空探索期间微重力环境等新兴健康威胁提供了新的研究工具。此外，类器官在再生医学领域展现出巨大潜力，包括细胞治疗和器官移植的创新应用。
然而，类器官技术的临床转化仍面临多项挑战。主要包括：培养效率低下、模型复杂性增加、临床级规模化生产的难度，以及在构建精准模拟人体组织微环境的器官特异性模型方面的技术瓶颈。为充分发挥类器官技术的潜力，需要整合多学科力量，推动生物学、生物工程、计算科学、伦理学和临床研究的协同创新。
2025年2月，荷兰鹿特丹大学医学中心、格罗宁根大学医学中心和新加坡国立大学等机构的研究者们在Nature Medicine（IF=58.7）期刊上发表了一篇题为“Clinical applications of human organoids”的综述文章，系统总结了上皮类器官研究的关键进展和技术突破，并展望了类器官技术在未来促进人类健康和推动医学发展的广阔前景。
类器官研究技术的进步
技术进步正重塑类器官研究的上下游生态，尤其在细胞类型拓展、基因编辑精度提升及生物制造技术迭代方面展现出变革性潜力。通过引入免疫细胞、成纤维细胞及神经细胞，并整合血管化与细胞外基质组分，类器官模型的组织仿真度显著提升，为疾病机制解析提供了高保真平台。CRISPR-Cas9基因编辑技术的深度应用，使精准模拟遗传性疾病的类器官模型成为可能。例如通过BAP1和PRKAR2A双基因敲除揭示纤维板层癌的分子病理机制。这种基因工程化类器官不仅突破了传统动物模型的局限，更为精准医学研究提供了可定制的体外模型。
用3D生物打印增强传统的类器官培养已被证明是扩大类器官大小和复杂性的有力策略，进一步推动类器官从微观结构向功能组织进化。通过程序化控制细胞空间分布、力学梯度及生化信号，生物打印实现了多细胞构建物的精确组装，并通过内置微流通道实现动态营养供给与分化调控等，让类器官更加接近真实的生物组织。这种时空可控的培养体系已成功应用于肝肾组织建模及肿瘤微环境重构，其自动化特性显著提升了高通量药物筛选的效率。4D生物打印是3D生物打印的延伸，通过时间维度的引入，在特定刺激的应用下，实现了类器官生长过程中微环境的自适应调控，为模拟组织发育的动态过程提供了革命性工具。
类器官技术与人工智能的双向赋能正在重塑生物医学研究范式。目前，AI在生物医学研究的多个领域（如再生医学、药物筛查和毒理学）的应用中均因数据量不够而受限，无法训练出具有高预测力的AI模型。这一问题的核心在于，高通量数据通常不够精确，而精确的代表性数据又无法大规模收集。类器官模型为这一问题的解决提供了方法，它使创建高通量且具有代表性的模型成为可能，这些模型可用于收集训练AI模型所需的大型数据集。这一机会尚未被充分利用，但随着AI在生物医学中的更多应用出现，预计会获得更多关注，从而导致更先进的体外模型。反过来，AI模型可以加速类器官基础医疗保健解决方案的开发和应用，这可能包括构建新型类器官系统、多尺度图像分析和多组学数据的高通量分析。
图2 类器官的技术进步
类器官引导的诊断和精准医疗
组织源性成体干细胞类器官能够模拟其来源组织的遗传特性、自我更新能力和分化功能。这些特点使类器官培养成为研究患者特异性疾病和治疗反应的理想模型（图3）。患者来源的类器官培养可以通过从患者组织（如活检样本）或体液（如尿液、胆汁或羊水）中获取活细胞并进行培养实现。这种模型不仅能够反映疾病在组织学和遗传学方面的特征，还支持中高通量的药物筛选实验，为开发和评估新的或重新利用的药物提供了一个个性化的模型，实现以前2D培养（原代）细胞系或动物模型无法实现的目标，从而为个性化医疗提供了新的可能性。患者衍生的类器官为促进治疗决策提供了一个有前途的工具。这将对治疗分层和医疗决策产生重大影响，有利于患者的生活质量，并可能在医疗保健成本方面产生效益。以下重点介绍特别有前途的临床转化进展。
图3 基于类器官的精准医疗与临床决策制定
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先进的癌症建模
★类器官与肿瘤的相似性及药物筛选应用：从患者肿瘤组织中建立的类器官在组织学和功能上与体内肿瘤高度相似，已被用于多种癌症类型，如结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌等的肿瘤类器官药物筛选，成为推动药物发现和个性化医疗的强大研究工具。
★临床试验现状：截至2024年10月，美国临床试验数据库显示有36项使用类器官进行个性化医疗的试验，尽管目前类器官为基础的个性化癌症医疗尚未获批，但已有两项试验进入三期临床试验，未来有望获批并应用于临床。
★肿瘤复杂性带来的挑战：肿瘤包含多种非肿瘤细胞类型，如癌相关成纤维细胞和免疫细胞等，它们在肿瘤生长、恶性细胞侵袭、转移等方面起着关键作用，而当前的类器官培养方案在类器官的起始培养过程中会去除所有基质成分，如成纤维细胞、免疫细胞以及细胞外基质，仅培养上皮癌细胞，难以真实地再现治疗药物的效果以及癌细胞与基质细胞等的相互作用。
★下一代类器官：为解决上述问题，需要进一步发展传统的类器官培养技术，通过与肿瘤相关成纤维细胞、外周血单个核细胞等共培养或增强类器官，来模拟肿瘤微环境，建立下一代类器官，以期成为针对难治性癌症个性化医疗的有力临床前模型，改善癌症患者的治疗效果，还可用于预测包括分子靶向药物和免疫检查点抑制剂在内的各种治疗药物的疗效，此外，类器官也可用于研究细菌和病毒的致癌突变效应。
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生殖系统和出生缺陷产前筛查
在生殖健康领域，过去15年上皮类器官的研究取得了重大突破，为模拟生殖系统提供了新的模型。科学家已成功培育出模拟女性生殖道不同部位（如卵巢、输卵管、子宫内膜等）的类器官，用于研究影响女性生殖组织的宫颈癌、子宫内膜癌、子宫内膜异位症、不孕症和妊娠高血压等多种疾病。此外，类器官培养也已从睾丸和前列腺建立，用于研究男性生殖组织生物学，并已用于生物样本库的建立和治疗效果的预测，从而指导治疗和告知临床试验设计。
此外，在胎儿发育和先天性疾病中使用上皮类器官可能为这些疾病的筛查和监测提供新的途径。研究者们已经从妊娠终止后的胎儿组织成功衍生出胎儿上皮类器官。最近的一项研究表明，可以从妊娠期间采集的羊水中安全地启动原始胎儿小肠、肾脏和肺上皮类器官。这些类器官从妊娠16周开始衍生，来自健康儿童和先天性疾病的妊娠，为评估发育中胎儿器官的发育进展提供了一条有希望的途径。例如，在先天性膈疝的治疗中，胎儿类器官可能用于监测肺部发育，评估治疗效果，为个性化胎儿治疗提供支持。
用于研究新出现的
公共卫生挑战的类器官模型
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揭示环境风险因素的影响
上皮类器官已成为体外评估环境污染物毒性、遗传毒性和药物毒性的重要工具。通过模拟不同器官的生理功能，类器官在研究微塑料、化学毒素等污染物对健康的影响方面展现出显著优势，尤其是在微重力和辐射等极端环境下的应用潜力。研究表明，类器官能够有效评估多种污染物（如聚苯乙烯微塑料、双酚A、邻苯二甲酸酯等）对呼吸道、心脏、肝脏、肾脏、乳腺和胃肠道等器官的毒性作用。此外，类器官还被用于遗传毒性研究，例如模拟放化疗诱导的DNA损伤并探索潜在的保护剂。未来研究应进一步拓展类器官的应用范围，以评估综合环境暴露对健康的综合影响，并深入研究微塑料可能携带病原体的潜在风险（图4）。
图4 基于类器官的暴露组及环境风险因素评估
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疫情防范与应对措施
在过去的一个世纪中，由病毒性传染性疾病引发的重大疫情和大流行病频繁发生，对全球公共卫生构成了严峻挑战。类器官技术作为一种新兴的体外模型，在病毒感染研究中展现出了显著的应用价值。通过模拟不同组织器官的生理环境，类器官技术已被广泛用于研究病毒的细胞嗜性、致病机制以及全身性感染过程。例如，在寨卡病毒、SARS-CoV-2和猴痘病毒等疫情中，类器官技术被用于模拟病毒在大脑、气道、肾脏、肠道和皮肤等组织中的感染过程，并揭示了病毒与宿主相互作用的分子机制。此外，类器官技术在药物发现和疫苗测试中也具有重要作用，尤其是在抗病毒药物筛选和疫苗效力评估方面。然而，类器官技术目前仍存在局限性，例如无法完全模拟全身性炎症反应。未来，通过改进类器官的生产质量和功能复杂性（如整合免疫细胞），以及建立人类与动物来源的器官组织平台，类器官技术有望在疫情应对准备和新兴病原体的前瞻性评估中发挥更大的作用。
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人口老龄化的挑战
在过去两个世纪中，发达国家人类预期寿命的显著增长导致人口老龄化，这对经济、社会结构和医疗保健系统提出了新的挑战。衰老的生物学特征包括细胞和染色体损伤的累积、稳态的破坏以及器官再生能力的下降。通过器官组织模型的研究发现，基因组范围内的突变模式随时间稳定积累，且不同细胞类型表现出的突变谱差异与细胞分裂速率和内在致瘤过程相关。这些突变差异可能源于不同器官采用的DNA修复机制以及潜在疾病的影响。此外，衰老作为一种细胞状态，不仅与人类衰老相关，还对器官组织体的形成效率和干细胞自我更新潜力产生负面影响。例如，衰老肠道上皮中的人类器官组织体形成频率下降；肝移植过程中的低温保存可能触发胆管细胞衰老，从而降低了胆管细胞类器官形成的效率和功能，但这一问题可通过衰老细胞清除疗法得到改善。因此，上皮器官组织体在研究衰老机制及其对器官功能的影响方面具有重要优势。
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来自太空研究的健康见解
微重力环境会导致细胞和组织层面的显著变化，包括基因表达、细胞功能和组织形态的改变。通过在太空或模拟微重力条件下研究源自胃肠道、肾脏或肺部的上皮组织器官模型，可以揭示太空诱导的组织适应性变化机制，并为减轻宇航员在太空旅行中的健康风险提供见解。尽管类器官模型在太空研究中具有独特优势，但其应用仍面临技术挑战，特别是在微重力环境下培养和维持类器官的技术限制。因此，未来研究需要进一步优化类器官培养系统，此外，成本效益的权衡和多学科合作（涉及航天机构、学术机构和生物技术公司）对于推动空间医学领域的进步至关重要。未来，在空间站内建立一个完整的细胞或组织培养环境，为成功的研究提供必要的受控条件是十分重的。从患者肿瘤组织中建立的类器官在组织学和功能上与体内肿瘤高度相似，已被用于多种癌症类型，如结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌等的肿瘤类器官药物筛选，成为推动药物发现和个性化医疗的强大研究工具。
再生医学中的类器官
越来越多的临床前证据表明，类器官是研究疾病或患者特有特征的良好模型，这为临床试验铺平了道路。患者来源的类器官使得能够使用（自身）细胞用于再生应用以及基于细胞的组织相容性类器官疗法，而不会存在同种反应性或排斥的风险。
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细胞治疗应用
仅有三项涉及器官组织用于移植或细胞疗法的1-2期临床试验已注册。这些试验包括使用肠道器官组织治疗溃疡性结肠炎（临床试验 UMIN000030117，日本注册中心）、使用胰岛器官组织治疗糖尿病（临床试验 NCT06415643）以及使用唾液腺器官组织治疗放射性引起的口干症（临床试验 NCT04593589）。这一领域的研究仍需更多临床试验支持，但已展现出巨大的治疗潜力和应用前景。从患者肿瘤组织中建立的类器官在组织学和功能上与体内肿瘤高度相似，已被用于多种癌症类型，如结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌等的肿瘤类器官药物筛选，成为推动药物发现和个性化医疗的强大研究工具。
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器官移植的新兴应用
器官移植是终末期器官衰竭患者的关键治疗手段，但供体器官的严重短缺限制了其广泛应用。为缓解供需矛盾，医学界尝试采用“扩展标准供体”器官，但此类器官易导致移植后损伤和并发症。近年来，机器灌注技术作为一种动态器官保存方法崭露头角，为受损器官的修复和再生提供了新路径。研究显示，机器灌注结合类器官技术，可在体外修复胆管功能，减少术后并发症。然而，类器官在移植后预防胆道并发症的效果尚需验证。未来，通过自体细胞培养类器官并结合高效培养技术，有望实现肾脏、心脏和肺脏等器官的组织增强改造，进一步推动器官移植技术的发展。
临床类器官应用面临的挑战
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技术问题
类器官培养技术在医学研究和应用中具有重要潜力，但其在效率、复杂性、规模化生产和材料选择等方面仍面临显著挑战。当前的技术瓶颈包括肿瘤类器官培养的成功率有限、非恶性细胞的增殖干扰、基质材料的局限性以及复杂共培养系统的构建难度。未来的研究方向需要通过优化培养条件、开发替代基质材料、设计更复杂的模型以及解析细胞间通讯机制，以推动类器官技术在个性化医疗和组织再生领域的广泛应用。从患者肿瘤组织中建立的类器官在组织学和功能上与体内肿瘤高度相似，已被用于多种癌症类型，如结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌等的肿瘤类器官药物筛选，成为推动药物发现和个性化医疗的强大研究工具。
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伦理问题
类器官技术的开发与应用引发了复杂的伦理问题，其具体挑战因类器官类型和应用场景而异。脑类器官和胚胎模型等特定类型的研究面临独特的伦理困境，需通过主动识别与评估其伦理影响来加以规范。类器官研究的伦理考量主要包括以下几个方面：动物实验替代、商业应用与利益分配、知情同意与捐赠者参与和临床研究的伦理风险。从患者肿瘤组织中建立的类器官在组织学和功能上与体内肿瘤高度相似，已被用于多种癌症类型，如结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌等的肿瘤类器官药物筛选，成为推动药物发现和个性化医疗的强大研究工具。
总结
自被发现至今不到二十年的时间内，类器官就彻底改变了干细胞生物学以及疾病建模领域。随着技术的不断进步和研究的深入，我们期待着未来能够实现类器官技术突破，从而更好地应对各种疾病。
原文索引
[1] Monique M. A. Verstegen, Rob P. Coppes, Anne Beghin, et al. Clinical applications of human organoids. Nature Medicine, 2025, 31: 409-421.
https://doi.org/10.1038/s41591-024-03489-3
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