华南农业大学曹庸教授团队JAFC封面文章：鼠尾草酚如何延缓老年痴呆？- 大数跨境

食品工业科技编辑部

2022-09-05

鼠尾草酚（Carnosol）通过改善蛋白质稳态和改善线粒体疾病减少神经退行性疾病模型中的致病蛋白聚集和认知障碍

导读

2022年8月16日，华南农业大学曹庸教授团队陈运娇课题组在国际食品TOP期刊Journal of Agricultural and Food Chemistry（Q1，IF: 5.895）在线发表题为“Carnosol Reduced Pathogenic Protein Aggregation and Cognitive Impairment in Neurodegenerative Diseases Models via Improving Proteostasis and Ameliorating Mitochondrial Disorders”的研究性论文，2022年8月31日被选为封面论文。该文第一作者为Chen Yun，通讯作者为陈运娇。

神经退行性疾病 (NDs) 被认为是世界上第二大死亡原因，其病理特征由神经细胞的损失引起的记忆丧失和颤抖。目前，全球约有 5000 万人患上痴呆症，这将导致每年昂贵的医疗费用和社会影响。最常见的 ND，如阿尔茨海默病 (AD)、亨廷顿病 (HD) 和帕金森病 (PD)，都具有共同的细胞和分子机制，包括蛋白质稳态失衡、神经元缺失、氧化应激和线粒体功能障碍。同时，在这些 NDs 模型中，经常观察到与线粒体损伤和蛋白质稳态失衡相关的表型，包括活性氧 (ROS) 的产生、氧化应激引起的错误折叠蛋白的积累、三磷酸腺苷 (ATP) 的损失、细胞内不平衡钙水平和线粒体功能障碍。此外，NDs的许多致病蛋白直接与线粒体相互作用，最终阻断线粒体蛋白输入机制，导致线粒体功能障碍和能量代谢受损。因此，蛋白质稳态平衡和线粒体质量控制机制已成为了解和潜在治疗 ND 的主要途径，这可以很容易地开发出特异性和创新的治疗干预措施。一些用于治疗 ND 的合成药物效果有限，并且具有不同的副作用，如失眠、震颤、肝毒性、胃肠道损伤等。因此，开发和研究一些防治NDs的天然产物已成为科学家们的研究热点。

鼠尾草酚（Carnosol ，CL）是迷迭香提取物中的主要抗氧化酚类二萜，已广泛应用于食品工业，并于2008年被欧盟食品添加剂立法批准为食品添加剂。如今迷迭香提取物已广泛添加到食用油、饮料生产、肉类加工、食品包装、食品工业中，以改善食品的外观和保质期；同时，相关法规规定迷迭香提取物的用量标准化为CL和鼠尾草酸。特别是，据报道，经常食用地中海饮食（由于添加了迷迭香等香料而富含 CL）可以保护神经细胞免受氧化应激损伤，减少神经炎症并最终减缓认知能力下降。在该研究团队此前的研究中，已证实 CL 可以改善淀粉样肽 (Aβ) 和多聚谷氨酰胺 (polyQ) 诱导的线虫麻痹的发作，这表明 CL 可能在减弱 ND 中起作用。然而，CL 在 ND 模型中的许多具体作用尚未得到彻底研究，包括对ND相关的致病蛋白平衡的影响，对常见的神经元缺失的影响，以及对NDs中神经元平衡、蛋白平衡和线粒体平衡的复杂影响。因此，在本研究中，作者建立了一个出色且高度可操作的秀丽隐杆线虫模型系统，以探索 CL 在致病蛋白及其介导的神经元毒性中的积极作用和潜在分子机制。

总体而言，本研究旨在研究 CL 对 NDs 中蛋白质稳态和线粒体稳态平衡以及错误折叠蛋白（Aβ、polyQ 和 α-突触核蛋白 (α-syn)）相关的神经毒性的影响和可能的机制。该研究结果为 CL 诱导的 ND 中蛋白质稳态、线粒体稳态和神经毒性的改善提供了一些新的见解，为未来开发预防或延缓 ND 病理学的天然产物提供了相关的理论基础。

研究概述

阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病 (NDs) 是无法治愈的疾病，会逐渐丧失神经功能，迫切需要开发有效的治疗方法。
据报道，鼠尾草酚（Carnosol ，CL）在预防痴呆方面具有药理作用。然而，CL 的神经保护机制尚不完全清楚。本研究旨在通过秀丽隐杆线虫模型研究 CL 介导的神经保护作用和机制。
首先，CL通过抑制IIS通路、调节MAPK信号通路、同时激活分子伴侣来恢复ND蛋白稳态，从而抑制淀粉样肽（Aβ）、聚谷氨酰胺（polyQ）和α-突触核蛋白（α-syn）的沉积，减少蛋白质破坏介导的行为和认知障碍以及神经元损伤。
此外，CL可以通过改善线粒体膜蛋白功能和线粒体结构稳态来修复线粒体结构损伤，并通过增加三磷酸腺苷含量、线粒体膜电位和活性氧水平来改善线粒体功能缺陷，这表明CL可以改善NDs中无处不在的线粒体缺陷。
更重要的是，该研究还发现 CL 激活线粒体动力学稳态相关基因以改善 ND 中的线粒体稳态和功能障碍。同时，CL 上调 unc-17、cho-1 和 cha-1 基因以减轻 Aβ 介导的胆碱能神经系统疾病，并激活 Notch 信号通路和 Wnt 通路以减少 polyQ 和 α-syn 诱导的 ASH 神经元以及多巴胺能神经元损伤。
总体而言，该研究阐明了 CL 在不同方面的有益抗 ND 神经保护作用，并为将 CL 开发成对 NDs 具有预防和治疗作用的产品提供了新的见解。