绿茶 EGCG 在中和 SARS-CoV-2 Omicron 变体中对上呼吸道具有更大趋向性的潜力
导 读
2022年12月28日，上海交通大学Xiongsheng Chen*（通讯作者），安徽农业大学张劲松*（通讯作者），中国农业科学院，北卡罗来纳大学格林斯伯勒分校Ethan Will Taylor*（通讯作者）等联合在国际食品TOP期刊Trends in Food Science & Technology （Q1，IF: 16.001）（点击查询最新即时IF和分区）发表题为“Potential of green tea EGCG in neutralizing SARS-CoV-2 Omicron variant with greater tropism toward the upper respiratory tract”的综述性论文。
由SARS-CoV-2感染引起的COVID-19已经对全球公共卫生产生了巨大的不利影响。随着COVID-19大流行的发展，世卫组织宣布了几个值得关注的变体（VOCs），包括Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron。与早期的变体相比，现在占主导地位的 Omicron 表现出增强的传播能力、向上呼吸道的嗜性转移和减轻疾病严重程度的特征。尽管疾病严重程度有所减弱，但Omicron的强大传播能力仍然对大流行病的控制构成了巨大的挑战。在这种情况下，可以利用它的趋向性转变来发现有效的预防方法。本综述旨在基于目前有关EGCG在组织中的分布和Omicron趋向性的知识评估绿茶表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) --最有效的抗病毒儿茶素--在中和SARS-CoV-2 Omicron变体方面的潜力。
综述亮点
SARS-CoV-2 Omicron变体对上呼吸道表现出更大的倾向性
EGCG干预后，血浆EGCG水平在亚μM至低μM之间
相比之下，咽部的EGCG水平可以达到几十到几百μM
上呼吸道中高浓度的EGCG能有效中和SARS-CoV-2
即使是低浓度的EGCG也能降低体弱人群中Omicron感染的严重程度
综述结论
与SARS-CoV-2 Omicron变体感染后引起的严重后果相比，COVID-19相关的严重后果较低；然而，COVID-19严重性的这种显著差异在老年人中并不明显（Auvigneet al.，2022）。控制大量Omicron感染和抑制其复发已给公共卫生保健系统带来压力是全球范围内极具挑战性的问题。世界卫生组织已经为患有严重COVID-19疾病或有住院风险的人推荐了药物；但是，它没有为患有轻度COVID-19疾病的人推荐服用什么药物。
对轻度疾病的治疗有助于：i）迅速从疾病中恢复，ii）减少疾病进展的风险，iii）抑制疾病传播，以及iv）减少病毒变异的机会。由于这些好处，科学家已经开始寻找治疗低风险人群的药物（Sidik, 2022）。
由于SARS-CoV-2 Omicron变体表现出向上呼吸道的倾向性转变，在这个前瞻性回顾中，我们重点分析了EGCG对Omicron的潜在保护作用。令人信服的数据表明，50μM的EGCG可以通过喝绿茶、口含EGCG或EGCG喉喷剂保留在咽部和喉部，通过抑制刺突/RBD与ACE2的接合，以及Mpro和Nsp15的活性，可以有效中和SARS-CoV-2，几乎完全消除SARS-CoV-2诱导的细胞病理学效应和斑块形成。此外，EGCG是一种能够抑制氧化应激、内质网应激、细胞因子风暴、血栓形成、败血症和肺纤维化的多效分子，因此非常有可能能够减轻COVID-19的严重性，正如我们以前的评论（Z. Zhang, Zhang, et al., 2021）所述。
认识到EGCG强大的体外效力以及EGCG可能使感染Omicron的个体受益的无数机制（图5），为随机对照试验提供了强有力的理由，以评估EGCG作为Omicron的预防剂，特别是在老年人，即最虚弱的人群中。在进行人体干预研究之前，需要尽快研究优化给药方式和相应的剂量，使高浓度的EGCG在鼻、咽和喉部得以持续。
图文赏析
图 1. SARS-CoV-2 使用的细胞进入途径示意图。SARS-CoV-2 Omicron 变体通过内吞途径进入细胞（右），而之前的变体通过 TMPRSS2 依赖性质膜融合途径进入细胞（左）ACE2：血管紧张素转换酶 2；TMPRSS2：跨膜丝氨酸蛋白酶 2。
图 2. EGCG 通过 SARS-CoV-2 Mpro 二聚体的醌化使 Mpro 活性失活。EGCG 经历自氧化形成 B 或 D 环中的 EGCG 醌。SARS-CoV-2 Mpro 的催化位点包含一个Cys145-His41的二元结构。EGCG 醌与 Mpro 的 Cys145 中的硫醇优先共价结合导致 SARS-CoV-2 Mpro 二聚体的醌化，从而使 Mpro 活性失活。
图3. EGCG减轻SARS-CoV-2 Omicron感染疾病严重程度的潜在机制。高胰岛素血症常见于高龄、肥胖和糖尿病患者。高胰岛素血症诱导XBP-1介导的GRP78在脂肪组织中过度表达，导致循环中GRP78增加。循环中的GRP78促进 Omicron 刺突蛋白与细胞表面 ACE2 的结合，从而使 Omicron 更有效地进入细胞。EGCG可以下调GRP78蛋白的表达。EGCG 还可将 GRP78 从活性单体转变为无活性的二聚体和寡聚体形式。此外，EGCG 具有降低高胰岛素血症的强大能力，从而刺激 GRP78 的表达。
图4. EGCG对鼻子中SARS-CoV-2 Omicron的替代保护机制。在口服药物干预或饮用绿茶后，鼻子中的EGCG浓度可能达到几十到几百微摩尔的水平，就像咽部的情况一样。在这些组织浓度下，EGCG可以通过阻断刺突的RBD与ACE2的相互作用并抑制Mpro和Nsp15的活性（下图），有效地中和SARS-CoV-2 Omicron。如果由于重力限制EGCG从咽部扩散，EGCG在鼻腔内的浓度处于低微摩尔水平，EGCG仍然能够通过激活Nrf2，使HO-1上调，以及通过增加IFN-β、MxA和RIG-I的表达，对SARS-CoV-2 Omicron表现出强大的抗病毒活性（上图）。
图5. EGCG对SARS-CoV-2 Omicron的潜在保护机制。通过口服EGCG可以在咽部和喉部保留高达几十到几百微摩尔的浓度，这比血浆中的浓度（亚微摩尔到低微摩尔浓度）高出两个数量级。上呼吸道中高水平的EGCG（几十到几百微摩尔浓度）可以有效地中和SARS-CoV-2，并几乎完全消除SARS-CoV-2诱导的细胞病理学效应和斑块的形成，这是通过抑制刺突/RBD与ACE2的接合，以及Mpro和Nsp15的活性。循环中的低水平EGCG（亚微摩尔至低微摩尔浓度）有助于抑制体弱人群中由SARS-CoV-2 Omicron引起的氧化应激、内质网应激、细胞因子风暴、血栓形成、败血症和肺部纤维化。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.tifs.2022.12.012
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