《食品工业科技》最具影响力论文：益生菌对微生态系统的改善作用及其应用研究进展

2007年底，美国国立卫生研究院（NIH）启动了—“人类微生物组计划”，旨在通过描绘人体不同器官中微生物元基因组图谱，来解构宿主-微生物组的互作机制。微生物群在人类出生时就已形成，之后随着喂养方式和日常饮食的改变而不断发展，最终在口腔、肠道、泌尿生殖道和皮肤等器官组织建立起成熟的微生态系统。微生态系统与人类共同进化，与组织细胞相互作用，辅助组织器官发挥正常的功能。高糖/高脂饮食、不良生活习惯以及环境因素等均会使人体微生态系统失衡，进而导致一系列的不适症或疾病，威胁人体健康。许多研究表明益生菌经引种、定殖、持续生长和影响微生态系统四个步骤，与宿主和原驻菌群进行复杂的互作反应，维护微生态系统的平衡，保护机体的正常功能，具体作用机制见图1。

口腔是一个由700多种细菌定殖的特殊微生态系统。当内在或外在因素变化造成口腔中的微生态系统失衡时，会引发多种常见的口腔疾病，如龋齿、牙周病和口臭等。常见的口腔病源微生物有变异链球菌、牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌等。益生菌改善口腔健康的机制：与致病菌竞争粘附空间、养分，产生抗菌化合物，增强宿主免疫反应等。

唾液链球菌K12作为全球范围内公认的口腔益生菌，目前，已拥有30多篇临床研究，在咽喉炎、扁桃体炎、口臭、中耳炎、牙周疾病、念球菌感染、牙龈炎和念球菌感染等多种口腔疾病的治疗与预防方面发挥着重要作用。研究证实，鼠李糖乳杆菌LR863可有效抑制变异链球菌、戈登链球菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌和伴放线放线杆菌的活性，同时具有较强自凝集能力，是优良的口腔益生备选菌株。唾液乳杆菌能够有效抑制变异链球菌和白色念珠菌致龋齿生物膜的形成，降低生物膜的生物量以及细菌和真菌数量；唾液乳杆菌WB21可以改善患者口臭的各项指标。罗伊氏乳杆菌干预可使患者的龈沟液量、菌斑指数、牙周探诊深度和牙龈指数等各项指标发生明显好转，使炎症因子(白细胞介素)的浓度下降。

肠道菌群是目前研究最多的人体微生态系统，它们依靠厌氧或兼性厌氧发酵将食物中的碳水化合物、蛋白质和脂肪等营养物质转换成有机酸等终产物，保证肠道代谢活动的顺利进行。由于pH、底物浓度、氧化还原电势和传输时间的不同，肠道内不同解剖区域的菌群组成会有所不同。应用宏基因组学的方法可以揭示肠道菌群与人体新陈代谢之间复杂的相互关系。当不良饮食习惯、衰老、有害微生物感染、药物、手术以及营养不良等因素对肠道菌群造成破坏时，人体会出现一系列急或慢性疾病，包括肠道相关疾病(便秘、腹泻、肠易激综合症)、代谢类疾病(糖尿病、心脑血管疾病、肥胖)、免疫相关疾病(慢性肠炎、肠道肿瘤、哮喘、过敏)和精神性疾病(自闭症、抑郁症、阿尔兹海默症)等。

肠道疾病主要包括慢性便秘、腹泻和肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS))等，严重影响生理和心理健康。慢性便秘多是由生活规律、饮食习惯发生改变或服用某种药物引发的。益生菌缓解便秘的机制包括：生成短链脂肪酸(SCFA)，刺激肠嗜铬细胞分泌五羟色胺，作用于平滑肌相应的受体，增加肠道蠕动；生成SCFA还能够增加肠道调节性T细胞比例，缓解肠道炎症；生成气体(CH4或H2)直接刺激中枢神经，增加肠道蠕动，缓解便秘。动物双歧杆菌乳双歧亚种BB-12在缓解便秘方面效果显著；口服两歧双歧杆菌TMC3115增加便秘人群的排便次数的同时，还可减少肠鸣的频率、改善粪便的不良气味。接受抗生素治疗的患者多伴有腹泻的情况，益生菌干预使得患者的腹泻发生频率、持续时间和水样便的比例均显著降低，症状明显减轻；但最近研究发现，针对使用抗生素后的健康人群的益生菌干预不利于菌群复原，考虑其菌株的选择存在不严谨性，对该结果应辩证看待。微生态制剂-久久畅-由益生元(菊粉、水苏糖)和多菌株(植物乳杆菌LP45、嗜酸乳杆菌La28、干酪乳杆菌YMC1069和两岐双歧杆菌TMC3115)组成，可改善便秘和腹泻人群肠道菌群的多样性，增加SCFA代谢相关菌株的丰度，使菌群结构趋向于健康人群。益生菌干预可有效缓解腹痛和腹胀，显著降低IBS患者不适症状的评分。罗伊氏乳杆菌DSM 17938不仅可以显著降低儿童急性腹泻的复发率，使儿童平均身高增加；还可有效缓解母乳喂养婴儿的肠绞痛，明显缩短婴儿哭闹的时间。益生菌在调节肠道菌群和缓解肠道疾病方面发挥着积极有效的作用，且具有强有力的证据支撑。

代谢类疾病是指因代谢障碍或代谢旺盛等原因引发的疾病，主要包括：糖尿病、心血管疾病和肥胖等。糖尿病(diabetes mellitus)是一组由遗传和环境因素相互作用引起的，以高血糖为主要标志的临床综合征。菌群分析发现Akk菌的丰度与糖尿病呈负相关，表明Akk菌具有潜在的保护作用。Akk菌可能通过促进1型糖尿病患者产生黏液，使肠道层增厚；或促进Foxp3+Treg、IL-10、TGF-β的分泌来减少胰岛炎症，进而发挥保护作用。Akk菌与双歧杆菌代谢生成SCFA，与胰岛素抵抗和2型糖尿病呈负相关；而菌群衍生的氨基酸代谢物-丙酸咪唑-不利于细胞对胰岛素的应答，进而促进胰岛素抵抗。确立特定细菌及其代谢产物与营养物质和代谢疾病的关联，有助于新疗法的开发。女性妊娠阶段对胰岛素需求量增加，当胰岛素分泌受限时会引发妊娠期糖尿病，严重威胁孕妇和胎儿的健康。鼠李糖乳杆菌HN001可有效降低女性(孕24-26周)妊娠期糖尿病的患病率，尤其是针对高龄或有妊娠糖尿病病史的孕妇。

心脑血管疾病是指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病，已是全球范围内威胁人类健康的主要疾病。血清中胆固醇含量过高是引发心血管疾病的主要原因。肠道菌群影响甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇代谢，调节胆固醇逆转运途径。肠道菌群代谢产物参与调控宿主心血管健康与疾病，其中SCFA和胆汁酸有助于宿主心血管健康，而氧化三甲胺则会导致形成动脉粥样硬化和血栓。直接调控菌群理论上可重塑健康菌群促进心血管健康，但目前人群试验效果不明显，仍无推荐的临床处方。益生菌通过共沉淀作用，促进宿主胆固醇代谢和菌体吸附/吸收胆固醇。研究表明两歧双歧杆菌TMC3115可促进糖尿病患者血清胆固醇代谢，改善血脂代谢异常；分离自内蒙古传统奶酪制品的植物乳杆菌LP45的胆固醇降解率高达80.2%。植物乳杆菌LP45和鼠李糖乳杆菌LR519可有效缓解酒精性慢性肝损伤小鼠的炎症反应，改善肝损伤；Akk菌通过增加肠道黏液厚度和紧密连接蛋白的表达，预防性减少肝损伤、脂肪肝和酒精诱导的肠泄露；灭活Akk菌可显著降低血浆总胆固醇，减少白细胞计数和血液脂多糖，改善肝脏疾病及组织和肌肉损伤的血液标志物水平，效果显著优于活菌。

肥胖与糖尿病、心脑血管疾病、癌症、神经系统疾病、肌肉骨骼疾病和呼吸道疾病等均存在因果关系。医学杂志《柳叶刀》的调查显示，截止2017年我国肥胖人口数量位居世界首位，平均肥胖率已达12%。肥胖与肠道菌群的时空动态密切相关，肥胖诱导菌群像“肥胖型”转化的同时菌群的节律性变化会经血清聚胺影响宿主的生物钟和代谢节律。肠道菌群一方面直接与肠道局部组织互作，通过促进能量吸收、重编结肠基因表达、改变肠内细胞释放的活性分子、削弱肠道屏障、诱发低度炎症等影响肥胖；另一方面间接与远端器官作用影响肥胖，其中脂多糖(LPS)和SCFA可作用于脂肪组织，LPS、胆汁酸、SCFA、乙醇和胆碱等作用于肝脏，菌群产生的活性物质经肠-脑轴可作用于大脑。研究证实，严重肥胖个体(BMI>30)的Akk菌的丰度显著降低；灭活Akk菌可能通过降低小鼠对碳水化合物的吸收和增加机体能量消耗两方面来发挥减重的功效；饮用富含干酪乳杆菌Shirota的养乐多可增加肥胖儿童粪便中乙酸的浓度和双歧杆菌的丰度，改善脂质代谢，使体重明显趋于正常标准；两歧双歧杆菌TMC3115具有抑制3T3-L1前脂肪细胞成脂分化的功能，可预防肥胖。益生菌、合生元、粪菌移植和饮食靶向影响菌群及其代谢物，是治疗肥胖的新思路。

免疫反应是人体自我保护的重要机制。肠道菌群可以通过TLR信号通路调控粘膜炎症及免疫耐受，或者通过代谢产物(SCFA等)调节Treg与Th17细胞的平衡，以维持免疫稳态。应用益生菌对菌群进行干预，可通过免疫排斥、免疫排除和免疫调节等方式增强机体的免疫功能。Akk菌是Treg识别的抗原表位的主要来源，可促进结肠中的胸腺来源的Treg的增殖，进而缓解结肠炎小鼠的相关症状，延长生存期；口服灭活Akk菌或其外膜蛋白Amuc-1100一方面可减少巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的结肠浸润，缓解小鼠的结肠炎；另一方面能够增加结肠和肠系膜淋巴结中CTL的数量，上调TNF-α的表达，抑制PD-1的表达，改善结肠炎相关的结肠癌。分离自健康婴儿粪便的脆弱拟杆菌能够抑制坂岐克罗诺杆菌对大鼠肠道上皮细胞的黏附，抑制NLRP3炎性体通路的活性，增强抗炎细胞因子的表达，具有预防坏死性小肠结肠炎的功效；南方医科大学分离的脆弱拟杆菌SK08在调节肠道菌群治疗抗生素导致的腹泻、副溶血弧菌引起的肠道感染和坂崎肠杆菌诱导的肠炎方面效果显著，其有望成为一种活体生物药。而产肠毒素的脆弱拟杆菌属于人体致病共生菌，其分泌的毒素能够刺激结肠上皮细胞产生IL-17粘膜免疫应答，促使结肠上皮细胞增殖癌变，并聚集促肿瘤的髓细胞浸润末端结肠，加剧肿瘤的形成。因此，研究过程中应充分重视菌株的特异性和安全性。

上呼吸道感染是包括鼻腔、咽或喉部急性炎症的总称，严重影响人的日常健康。益生菌可显著促进免疫蛋白的表达和免疫因子的释放，降低炎症的发生率，缩短发病的时间。研究表明，植物乳杆菌LP45可促进Caco-2细胞表达IL-6和IL-8，可使小鼠巨噬细胞(J744.1) IL-6的表达量达110 ng/mL，提高免疫力；Akk菌可减少患有呼吸道疾病小鼠的嗜酸性粒细胞的数量，降低IL-4和IL-5水平，缓解呼吸道炎症。“过敏”是一种敏感的免疫系统状态，而非一种特殊的疾病实体。服用益生菌可显著缓解吸入物(花粉)过敏和食物(牛奶蛋白、花生)过敏，改善炎症，提高患者的生活质量。研究表明，益生菌代谢生成的D-色氨酸具有免疫活性，能够增加小鼠肺和肠道的Treg，降低肺部的Th2反应，缓解呼吸道炎症；嗜酸乳杆菌La28可显著降低OVA致敏小鼠Th2细胞因子(IL-6)的含量，可能具有抗过敏的功能；两歧双歧杆菌TMC3115可显著缓解抗生素对新生小鼠肠道菌群多样性的破坏，调节SCFA代谢，促进免疫系统的发育，进而降低新生小鼠对IgE介导的过敏反应的敏感性。

肠-脑轴是一个通过菌群代谢物和迷走神经进行的关于食物、认知行为和精神压力的双向交流网络。肠道菌群主要通过膳食成分、神经递质、尚未明确鉴定的代谢产物和对神经递质药物的影响几方面调节神经元活动。膳食成分会影响肠道菌群代谢生成SCFA和胆汁酸等，进而影响宿主神经元的活动；越来越多的研究证实肠道微生物代谢生成的神经递质(乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸和多巴胺等)会影响宿主行为，但仍缺乏微生物组-肠道-神经元信号传导的证据；肠道微生物特定的代谢产物(9-10亚甲基棕榈酸、12-甲基肉豆蔻酸等)能够激活神经元表达神经递质；肠道菌群能够生成多种代谢药物的酶，影响宿主对药物的生物利用度。许多神经系统功能紊乱引发的精神学并发症(睡眠障碍、自闭、抑郁、精神焦虑和阿尔茨海默症等)常伴有肠道菌群结构和多样性的损害，并表现出腹痛、腹泻等症状。研究者发现，短双歧杆菌、长双歧杆菌、瑞士乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌和脆弱拟杆菌等可有效改善自闭症患者或小鼠模型的社交障碍。益生菌干预可使患者或小鼠模型在抑郁和焦虑量表的评分明显降低。海马神经元与人的记忆能力密切相关，两歧双歧杆菌TMC3115和鼠李糖乳杆菌LGG能够增强海马神经元的活性，促进神经元突触功能的发育。生命早期高脂饮食(HFD)引发的肥胖会损伤下丘脑依赖的学习和记忆能力，减少肠道菌群中Akk菌的丰度；补充Akk菌可显著降低HFD小鼠模型的下丘脑小胶细胞增生和炎症性细胞因子的表达，缓解学习和记忆缺陷。但是由于方法学的限制，统一的评价标准和相对长期实验研究证据的缺乏，益生菌在改善精神学疾病方面的功效和作用机制仍需深入探索。

阴道菌群作为人体微生态系统的重要组成部分，在维护生殖健康方面发挥着重要作用。阴道菌群的组成相对简单，以乳杆菌为主(每克阴道液中菌群的数量为108 CFU)，其中卷曲乳杆菌最为常见。目前已知的益生菌维持阴道菌群稳态的作用机理包括：(1)代谢产生乳酸，维持阴道酸性环境(pH 4.0左右)；(2)代谢产生H2O2，抑制病源微生物(大肠杆菌和沙门氏菌等)的增殖；(3)与致病菌竞争粘附位点，保护子宫颈内膜的完整性。

阴道炎是最常见的女性阴道健康疾病，是许多常见性传播疾病的风险因子，主要致病菌有白色念珠菌、阴道加德纳菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色假丝酵母菌等。卷曲乳杆菌及其培养液上清均能够显著抑制白色念珠菌ATCC 10231的生长、菌丝的形成及毒性相关基因的表达；体外细胞实验证实，卷曲乳杆菌能够特异性抑制阴道加德纳菌毒素的表达，缓解其对HeLa细胞的毒害；卷曲乳杆菌可促进血管内皮生长因子的表达，加速受损阴道上皮细胞的再生与愈合，保证阴道上皮细胞系MS74屏障的完整性；施用益生菌药品LACTIN-V(卷曲乳杆菌CTV-05，美国Osel公司)，可显著降低甲硝唑或克林霉素治疗阴道炎12周后的复发率。植物乳酸杆菌LP45和鼠李糖乳酸杆菌LR519可代谢生成H2O2，能有效抑制阴道炎致病菌的增殖。

阴道乳杆菌可增强女性生殖道抗感染能力。研究表明，卷曲乳杆菌BC5可通过改变HeLa细胞膜脂质成分并抑制膜上α5整合素亚基的表达，来显著且特异性地降低沙眼衣原体的感染能力；卷曲乳杆菌BC3和加氏乳杆菌BC12产生的胞外囊泡可以减少介导病毒-细胞相互作用的包膜蛋白的暴露，抑制HIV-1病毒附着和注入，保护CD4+T细胞、宫颈-阴道组织和扁桃体组织免受HIV-1感染，为预防HIV-1的性传播提供了新的思路；同时，卷曲乳杆菌为主导时可显著提高抗HIV药物(替诺福韦)的疗效，使得HIV发病率降低了61%。

健康的阴道菌群可显著降低女性妊娠阶段自然早产的发生率。在对未足月胎膜早破的孕妇(孕24-34周)的治疗过程中，用加氏乳杆菌和鼠李糖乳杆菌辅助干预，可以将其性成熟期持续的时间由2.5周延长至5.6周，早产儿体重由2004.8g增加至2439.1g。此外，健康的阴道菌群能够提高试管婴儿的成功率。子宫内膜菌群失衡(非乳酸杆菌占据主导)会导致受精卵活产率和胚胎成功着床的机率显著降低。虽然阴道菌群对女性健康具有积极的促进作用，但在阴道益生菌菌株选择和剂量确定方面的研究比较缺乏一致性，与菌群的交互作用仍然需要进一步研究。

综上，虽然很多基础、临床前和临床研究都表明特定的益生菌菌株或组合对特定的适应症有效，但由于临床研究规模小、受试人群的局限性、或者试验设计的不合理性，支持益生菌功效的临床数据仍比较缺乏。知其然也应知其所以然，但由于菌群及其与宿主互作的复杂性、分析和评价方法的不准确性以及体内研究的困难性使得益生菌在分子和细胞水平的作用机制仍不清晰。此外，由于服用益生菌存在不适症(产气、腹胀、便秘和头痛等)以及免疫系统低下、静脉插管或急性胰腺炎病人不宜服用益生菌的情况，益生菌临床研究中的安全性/危害性报告还普遍缺乏。因此，更加完善和具有说服力的临床研究、深入菌株和生物学机制层面、重视益生菌干预的安全性评估和个性化益生菌干预方法等是未来益生菌科研和转化研发的重点方向。

随着营养科学和预防医学理念的不断提升，消费者对益生菌的认可度逐年增加，益生菌相关产品备受关注。市场需求的大幅增加亦推动着益生菌产品的多元化。目前，益生菌产品主要包括膳食补充剂、食品、药品以及化妆品等。益生菌产品的功效与菌株的种类、活性有很大关系，然而，由于益生菌具有显著的菌株和宿主特异性，且宿主的饮食、生活习惯和原驻微生物菌群等都会影响益生菌的活性与功能，所以，精准化必将是益生菌产品的发展趋势。

益生菌的精准研究是解决益生菌应用过程中异质性问题的关键。目标菌株筛选过程中基于表型和靶目标的自下而上的筛选策略可以获得更为精准的益生菌株；收集大量的宿主(遗传学、人体测量学和免疫分析)和微生物组数据，并鉴定出可预测定殖抗性和/或健康结果的生物标志物，能够预测菌株在不同个体中的疗效；在粪便样本菌群分析的基础上需要设计一些非侵入性的方法更加准确的反应益生菌的定殖情况；最后，还需要开发相应的算法对可能干扰益生菌功效的诸多因素进行综合分析，依据个体化的参数建议出具有最佳益生效果的益生菌模式。

目前，市场上常见的益生菌膳食补充剂有冻干粉、胶囊和片剂等几种形式。膳食补充剂的保质期较长，货架期内产品的活菌数应不小于标签上所标注的活菌数。水分活度是影响益生菌膳食补充剂货架期内活菌数的主要因素。因此，产品在生产过程需严格控制温度和湿度，保证总水活度小于0.2。同时，应避免益生元等成分对产品水分活度的影响，或某些抗菌物质对菌株的损害。在益生菌咀嚼片的生产过程中需要通过试验找到压片所需的最小压缩量，避免对菌株造成不必要的损伤。含有多菌株的益生菌产品设计时需要根据每一单菌株的稳定性来确定其添加量，确保货架期内每一单菌株的活菌数满足要求。目前仍需进一步寻找普遍且适用的检测方法对多菌株产品中单一菌株的质量进行控制。

近年来，消费者对“药片”存在的抵触心理使得日常摄入益生菌食品和饮料成为一种更自然的保健方式。发酵乳制品(酸奶、奶酪)作为传统的益生菌食品，与肠道健康存在密切联系。目前，全球范围内广泛应用于益生菌酸奶的菌株包括动物双歧杆菌乳双歧亚种BB-12 (Chr. Hansen)、鼠李糖乳杆菌LGG (Valio)、干酪乳杆菌Shirota (Yakult)、干酪乳杆菌CNCMI-1518 (Actimel-DANONE)、动物双歧杆菌乳双歧亚种CNCMI-2494 (Activia-DANONE)等。2019年7月，我国第一大乳企-伊利-宣布将拥有自主知识产权的动物双岐杆菌乳双歧亚种BL-99添加到旗下益消酸奶系列产品中，主打调节肠道菌群平衡、促进消化的功效。乳制品作为优良的营养基质，发酵过程中可以保持益生菌的增殖，进而缩减益生菌的菌株成本。益生菌乳品开发过程中不仅需考虑发酵温度、储存温度、包装类型、热处理、均质等工艺步骤，以及非乳成分(水果和谷物)对益生菌的影响，还应避免益生菌增殖对产品整体感官特性造成的不良影响。与此同时，近年来消费者对含益生菌的非乳食品的关注度一直在稳步上升。果汁、巧克力、饼干、早餐麦片、零食、薯片、花生酱和脆燕麦棒等都可以作为益生菌非乳食品的基质，但往往都不利于益生菌的存活，因此需要通过试验找到最佳的配方和包装形式，保护益生菌的同时不破坏产品的适口性。

随着培养方法、基因组和元基因组测序技术以及基因组编辑工具的不断发展，更多的具有潜在益生效果的益生菌(拟杆菌属、Akk细菌和工程菌等)被发现，尽管部分仍处于机制研究的早期阶段。为避免与其他益生菌产品混淆，科学家倾向于将用于药品开发的益生菌称为“活体生物药-live biotherapeutic ( LBPs )”，也称为“二代益生菌( NGP )”。2016年FDA颁布了活体生物药的指南，规定LBPs是指活的生物(细菌等)，适用于预防，治疗或治愈人类某种疾病，且不属于疫苗。LBPs有两种开发策略，一是分析特异性菌株在健康宿主中是否存在，并验证足够剂量的该菌株能否恢复宿主的健康表型；二是将菌株作为载体，递送具有缓解疾病或促进健康功效的分子。区别于其他益生菌产品，LBPs进入市场需遵循严格的临床作用模式，包含安全性评价、药代动力学、药效学和1-3期临床试验。

目前，国际上进入临床试验阶段的LBPs有20多种，见表1，其应用方向主要包括消化道、泌尿和皮肤三大系统相关疾病的治疗，但仍处于辅助用药和联合用药的地位。我国活体生物药的研究相对滞后，已完成或正处于临床试验的活体生物药只有3种，分别是阴道乳杆菌活菌胶囊(已完成)、SK08活菌散(脆弱拟杆菌，进行中)和阴道用乳杆菌二联活菌胶囊(进行中)。目前正在应用的部分益生菌药品大多包含双歧杆菌、乳酸菌、肠球菌和芽孢杆菌等菌株，但由于其在源头上并未严格按照药物进行开发，所以不属于目前公认的活体生物药的范畴。

工程菌作为一种新兴的活菌疗法，在疾病的诊断和治疗领域备受关注。工程菌疗法设计需要综合考虑目标菌株选择、基因回路设计、患者需求等因素，需要平衡工程菌在目标微环境中的功能适应性以及生产和临床开发的可行性。沙门氏菌、李斯特菌和梭菌属细菌具有内在的肿瘤靶向能力，定向改造后可装载效应系统向肿瘤输送细胞毒素或免疫调节因子等，能够对抗肿瘤；目前进入临床试验的包括伤寒沙门氏菌、诺氏梭菌和长双歧杆菌等工程菌株。苯丙酮尿症患者无法代谢饮食中的苯丙氨酸，影响大脑发育；工程菌株SYNB1618可在肠道缺氧条件下稳定表达苯丙氨酸代谢酶，将苯丙氨酸代谢为反式肉桂酸，进一步被宿主代谢为马尿酸排出体外，有效缓解模型小鼠的苯丙酮尿症，临床试验进行中。此外，基于群体感应原理并结合合成生态学的观点，研究者希望实现工程菌的多功能化，以完成对内环境的监测。鉴于肠道菌群的复杂性和宿主特异性，且“健康”菌群的定义尚不明确，工程菌的研究面临着极大地机遇与挑战。

益生菌产品应用过程中需要一些技术手段对益生菌进行保护，进而避免各种各样的应激因素对菌株的存活能力和益生功能造成损害。微囊化是以天然或合成高分子材料为壁材，将益生菌包裹成圆/粒状微囊的技术，可以有效避免菌株与外界环境的直接接触，保证产品的稳定性。目前，微囊化的壁材主要包括多糖(海藻酸盐、植物/微生物胶、壳聚糖、淀粉、卡拉胶和邻苯二甲酸纤维素酯等)、蛋白质(明胶和乳蛋白等)和脂肪等；微囊化的技术方法包括喷雾干燥、挤压、冷冻干燥和离子凝胶等，见表2。

微生态系统会随着时间推移和人体健康状况的改变而改变，一些新型分子生物学工具为描述细菌、真菌和病毒群落以及宿主粘膜免疫反应的复杂性和相互作用机制提供了机会。益生菌在调节人体微生态系统，改善健康方面发挥着重要作用，但仍需进一步探索其具体的作用机制。益生菌产品转化过程中需进一步开发与设计产品的配方和加工工艺，确保货架期内目标菌株的存活能力，保证产品稳定性，同时，还应注重产品形式的便利性、趣味性和适口性。而对于活体生物药，一般来说，临床干预的结果与产品特定的配方、剂量、临床终点和目标人群有关。当某一临床结果与特定的作用机制相关时，我们可以假设一个具有相同作用机制的菌株或许有类似的功效。然而，需要重视的是不应对该特定实体的结论进行过度的概括，必须意识到菌株的特异性。益生菌转化应用的核心主要包括两方面：有效性和安全性。以肠道菌群、肠屏障功能和免疫状态评估为基础，益生菌的应用将更为精准。活体生物药将成为新药研发的热点，我们应抓住机遇，发展新的评价方法，形成新的科学共识，保证我国在这个新兴领域的研究同步于甚至超越国际水平。

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