文章鉴读|河南工业大学生物工程学院王金荣教授团队：多糖的降血压作用及其机制研究进展

食品工业科技编辑部

2024-10-28

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摘要

高血压是全球范围内导致残疾和过早死亡的主要风险因素之一，我国高血压及其相关并发症呈逐年升高的趋势，并逐渐年轻化。口服降压药虽能暂时将血压控制在一个正常范围内，但是可能会对机体多个系统产生严重的不良反应。随着多糖与高血压的关系研究逐渐深入，越来越多的研究表明多糖作为天然活性物质，对高血压具有安全、副作用小的优势。为多糖降压药的研发提供了科学参考，也为高血压患者的疾病防治提供了更多的选择性。河南工业大学生物工程学院的许继隆，李中原，于子豪，王亚齐，祁晨，高蕊，史嘉欣，魏晋智，乔汉桢，王金荣从多糖类别、来源、剂量、动物模型等方面介绍了多糖的降血压作用效果，阐述了多糖调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统、改善内皮功能、调控多因子等降血压机制，简述了多糖与降血压作用的构效关系，对多糖应用于高血压的治疗前景进行了展望。

高血压，又称体循环动脉血压升高（指收缩压超过140 mmHg，或舒张压超过90 mmHg）（表1），是一种常见的慢性疾病，也是造成世界范围内患者过早死亡的主要原因。据统计，2019年全球高血压患者人数超10亿，全年死亡人数中约有19%（1080万人）是由于血压升高造成的。此外，中国约有2.5亿名高血压患者，高血压前期人口约有4.353亿。长期高血压可导致患者中风、冠心病、肾功能障碍、残疾甚至死亡。目前，主要有利尿剂、中枢作用剂、血管紧张素酶抑制剂和血管扩张剂等治疗高血压的药物。然而，这些药物仅适用于重度和中度患者，且具有贫血、血管性水肿、冠状动脉痉挛和心脏骤停等副作用。因此，寻找具有降血压作用的天然活性成分来预防或治疗高血压已成为医疗和保健领域共同关注的焦点。

表 1 高血压诊断标准

Table 1. Diagnostic criteria for hypertension

多糖是由10个以上的单糖通过各种糖苷键聚合而成的天然高分子化合物，在动物、植物和微生物中广泛存在，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血脂、降血糖等生物活性，已成为医药与保健食品领域的研究热点。其中多糖降血压机制的研究尚属起步，目前已取得一定的进展。本文综述了近10年来国内外40余种降血压多糖的类别、来源、实验模型、作用效果、降血压机制及多糖与降血压的构效关系等，为多糖的深入开发和应用提供支撑。

结果与分析

1. 具有降血压作用的多糖

具有降血压作用的多糖来源广泛，其中包括从水生植物（褐藻、胶球藻、海藻、红毛藻、褐藻和海神草等）与陆生植物（仙人掌果、天麻、黄芪和枸杞等）中提取的植物多糖，从真菌（白灵菇、冬虫夏草等）与细菌（开菲尔乳杆菌等）中提取的微生物多糖及从动物（牡蛎和鱿鱼皮等）中提取的动物多糖。目前，有近30种多糖已通过体内实验证实了其降压作用，如绿藻石莼多糖可降低Wistar雄性大鼠19%收缩压、39%舒张压。研究发现，一些多糖的降血压效果与西药类似且降压作用较为平稳，无毒副作用，如植物来源的石斛多糖降压效果与西药络活喜接近，动物来源的牡蛎多糖降压效果与卡托普利相当，微生物来源的灰树花多糖也具有良好的降血压作用并对高血压所造成的损伤具有一定的修复作用。此外，龚受基等研究发现大田基黄多糖能够满足降压药口服给药的条件，并且能够显著降低SD大鼠、家犬和自发性高血压大鼠（Spontaneously hypertensive rat，SHR）的血压。总的来说，在具有降血压作用的多糖中，植物多糖由于来源广，其研究与应用较微生物与动物多糖更加广泛。

目前，已有多糖成功应用于临床研究中，发挥降血压活性。黄芪多糖可显著改善高血压血瘀症患者的症状，减轻高血压患者内皮细胞的损伤，增强细胞活性并维持细胞形态结构。车前子粗多糖可通过促进肠道双歧杆菌与多形拟杆菌的生长，改善肠道微生态并显著降低了高血压患者血压。虽然多糖在部分高血压临床防治方面发挥了较显著的效果，但多糖在该领域的研究尚处于起步阶段。目前，多糖的降血压活性主要通过体内外实验来评价，其中体内实验多采用自发性高血压大鼠模型与2K1C诱导模型（安置银夹夹住肾动脉造成肾动脉狭窄，引发继发性肾血管性高血压），部分具有降血压活性的多糖及其作用效果见表2。

表 2 部分具有降血压作用的多糖及其作用效果

Table 2. Some polysaccharides with hypotensive effect and its effect

2. 多糖降血压的作用机制

高血压主要是由复杂的神经、血管、肾脏和激素之间有害的相互作用引起的，其中以增强交感神经活动和激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）为主。此外，机体在高血压环境中，免疫系统的促炎因子和趋化因子高度表达，氧化应激水平升高，这也为高血压的治疗提供了多种途径和靶点。目前研究发现，多糖主要通过调节RAAS、控制血管收缩、调控基因表达、改善肾功能和减轻血管炎症等方式降低高血压。

2.1 调节RAAS

RAAS可通过调节机体水和电解质的平衡来调控全身血管阻力和循环血量，在高血压的发病机制中起着至关重要的作用。除了血压调节作用外，RAAS还可通过增加各种炎性因子的合成，发挥致动脉粥样硬化、增加氧化应激、刺激血管平滑肌和单核细胞增殖的作用。目前，RAAS已经成为治疗高血压的关键靶点。多糖调控RAAS系统降血压的机制见图1。

图 1 多糖降血压机制图

Figure 1. Diagram of the hypotensive mechanism of polysaccharides

注：Ang-Ⅰ：血管紧张素-Ⅰ（angiotensin-Ⅰ）；Ang-Ⅱ：血管紧张素-Ⅱ（angiotensin-Ⅱ）；ACE：血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme）；RI：肾素抑制剂；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitior）；ARBs：血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers）；RAS：肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system）；AT1R：Ang-Ⅱ一型受体（angiotensin-Ⅱ type 1 receptor）；ET-1：内皮素-1（endothelin-1）；ETA：内皮素受体A（endothelin receptor A）；ETB：内皮素受体B（endothelin receptor B）；NOS；一氧化氮合酶（nitric oxide synthase）。

2.1.1 抑制ACE的活性

ACE是一种具有催化中心的锌金属肽酶，也是RAAS系统中调节血压的关键酶，可将无活性的血管紧张素-Ⅰ（angiotensin-Ⅰ，Ang-Ⅰ）转化为有收缩血管作用的血管紧张素-Ⅱ（angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ）。Ang-Ⅱ具有强烈的血管收缩效应，可将血管扩张缓激肽裂解成无活性的肽段。天然或合成物质对ACE的抑制活性被视为其降高血压特性的重要指标。因此，ACE可作为高血压防治的靶点，通过抑制ACE的活性来降低高血压。研究表明，部分多糖可表现出ACE抑制活性（见表3），具有潜在的降血压作用，其可能机制是多糖能够与ACE活性中心部位的Zn2+结合，从而使ACE失活，达到降血压的效果，该结果与Chen等的研究结果类似。

表 3 多糖对ACE活性的抑制效果

Table 3. Inhibitory effect of polysaccharide on ACE activity

2.1.2 改善Ang-Ⅱ引起的高血压病变

Ang-Ⅱ是RAAS的主要血管收缩调节剂，可通过促进肾上腺素能神经末梢去甲肾上腺素的分泌，抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的分泌，刺激血管内皮细胞中内皮素的产生，诱导血管内皮细胞中C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）的产生等多途径，发挥收缩血管和升高血压的功能。此外，Ang-Ⅱ可与其受体结合，使升高血压与动静脉收缩。黄芪多糖可上调成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor21，FGF21）的基因表达丰度，显著下调心肌Ang-Ⅱ水平，进而抑制Ang-Ⅱ诱导的高血压病变，但黄芪多糖对心肌ACE活性及其mRNA表达无显著影响，表明黄芪多糖可通过下调Ang-II水平，而非抑制ACE活性降低高血压。此外，心肌尔康（中草药配方）多糖可通过改善内皮功能，缓解氧化应激，调节抗炎和促炎因子的平衡，抑制Ang-Ⅱ诱导的内皮功能损伤来降低血压。总的来说，多糖可通过上调FGF21的表达、下调心肌Ang-Ⅱ水平和改善内皮功能等方式改善Ang-Ⅱ引起的高血压病变。

2.2 改善内皮功能

内皮细胞存在于血管内壁，可维持血管的收缩与舒张。高血压患者血管病变的主要诱因与前期症状是由内皮功能障碍所导致的。内皮功能的障碍可能由于与内源性舒张因子（NO）的产生或释放减少、内源性收缩因子（内皮素-1（endothelin-1，ET-1））和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的过量产生，以及这两种因素共同所致有关。此外，减少VSMC的异常增殖也可以改善内皮功能障碍。

2.2.1 促进内源性舒张因子的生成或释放

L-精氨酸在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的催化下转化为瓜氨酸和NO，NO是血管内皮舒张因子，在对抗肾上腺素诱导的血管收缩中发挥着重要作用。NO释放后作用于血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC），可提高鸟苷酸环化酶活力，并增加环磷酸鸟苷水平，激活多种离子通道开放，进而引起VSMC膜超极化，使VSMC松弛，血压降低。白桑果多糖可通过调控胞内PI3K/AKT信号通路和Ca2+信号通路诱导NO的产生，调节血管张力与血压。胶球藻多糖可通过提高NOS蛋白合成及其磷酸化水平降低血压。此外，冬虫夏草酸性多糖、裂蹄木层孔菌多糖、甘草多糖等虽然没有直接证据显示其降血压活性，但均表现出上调诱导型NOS的mRNA和蛋白表达以及促进巨噬细胞产生NO的作用，可能与多糖参与激活IκB-NF-κB信号通路有关，更多多糖的降血压机制还需深入研究。

2.2.2 抑制内源性收缩因子的释放与活性

ET-1有强烈收缩血管作用，主要通过血管内皮细胞表达的G蛋白偶联受体（内皮素受体A（endothelin receptor A，ET-A）或内皮素受体素受体B（endothelin receptor B，ET-B））发挥作用，其中ETA表现为收缩血管，ETB表现为扩张血管。同时，ET-1可发挥血管收缩活性并维持血管张力，从而有利于器官的血液灌注[。研究表明，枸杞多糖可下调青光眼高眼压大鼠ET-1与ETA的蛋白表达，上调ETB的蛋白表达。此外，海带硫酸多糖可调节机体血浆NO和ET-1水平，增强内皮依赖性舒张，减轻血管内皮细胞中溶酶体和线粒体的病理改变，可能与多糖降低肾上腺素代谢产物有关。虽然不同来源多糖陆续被发现具有降低ET-1水平的功能，但其机制还需进一步研究。

ROS作为另一种关键血管收缩因子，可参与血管张力调节，过度产生或增加会诱导血压的升高。研究表明，铁皮石斛多糖可清除紫外光诱导的ROS，上调TGF-β1的蛋白表达，但是否可降低血压并无直接证据。与之类似的，刺参多糖、Serpua lacryman（一种真菌）胞外多糖、黄芪多糖同样具有清除ROS的功能，是否能降低血压还需利用动物模型进一步验证。

2.2.3 调节VSMC

VSMC是构成血管壁结构、维持血管张力的主要细胞成分，其结构及功能的改变可导致细小动脉硬化甚至高血压的发生发展，减少VSMC的异常增殖或松弛VSMC，均可降低血压。研究表明，仙人掌果多糖可通过减少核增殖抗原（Ki-67）和碱性成纤维因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）的表达，减轻VSMC的异常增殖来缓解高血压。此外，转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是诱导VSMC增殖和高血压发生的多功能细胞因子，参与调控TGF-β/Smads信号通路。冬虫夏草多糖可显著下调肝平滑肌肌动蛋白、TGF-β1、TGF-β1受体（TBR-I）、p-Smad2、p-Smad3和TIMP2的蛋白表达，表明冬虫夏草多糖或许可通过调控TGF-β/Smads信号通路缓解高血压，在Wang等[78]的研究中也发现了类似的结果，表明冬虫夏草多糖显著下调了TGF-β1和Smad3的表达，同时抑制了TGF-β/Smads信号通路。

2.3 调控多因子

通常，在防治与诱导高血压方面，NO、ET-1和Ang-Ⅱ之间存在互作。Ang-Ⅱ可通过产生ROS影响ET-1的生成和释放，并且能够降低NO的生物利用度；ET-1有ACE活性，可诱导Ang-Ⅱ的释放；NO能够抑制ET-1的生成和释放和Ang-Ⅱ的生成。因此，多糖的降血压作用不仅仅是靠调控单一因素实现的，如冬虫夏草多糖可通过下调血清中去甲肾上腺素、ET-1和肾上腺素，肾和血浆Ang-Ⅱ的水平，上调血清中NO水平，降低炎症介质C反应蛋白在血清中的含量以及抑制TGF-β1的升高等方式降低血压。仙人掌果多糖可显著降低机体收缩压，降低Ang-Ⅱ与ET水平，升高NO含量，保护主动脉内皮细胞，逆转血管平滑肌细胞增殖。褐藻硫酸多糖、海洋硫酸多糖（AHD）和天麻多糖等也可通过促进体内NO生成，降低ET和Ang-Ⅱ的水平降低血压。此外，一些多糖还可通过下调环氧化酶（cyclooxyganese，COX）表达、改善肠道菌群等途径降低血压，具体作用效果及机制如表4所示。

表 4 多糖通过调控多因子降血压

Table 4. Polysaccharides lower blood pressure by regulating multiple factors

传统降压药的作用靶点较为单一，单一药物剂量的增加也会导致患者产生不良反应，因此，临床上通常需要不同降压机制的药物联合用药降低血压。而多糖可通过多条途径同时降低血压，且毒副作用小，可能是未来合成药物的理想补充或替代方案。

3. 多糖结构组成与降血压活性的关系

多糖由于结构复杂，分离纯化过程繁琐而增加了其结构解析难度。目前，尚未发现有文献表明某一特定结构或组成的多糖可发挥降血压活性，但经梳理分析仍可发现具有降血压作用多糖的一些共性。

Lee等研究发现，天麻多糖可显著降低自发性高血压大鼠的血压，其降血压活性可能与酸性多糖含量有关。硫酸化多糖是一类异质的复杂大分子，具有抗凝血、抗氧化、抗肿瘤、抗炎和抗病毒等生物活性，海洋生物来源具有降血压活性的多糖（表2、表3），大多具有硫酸盐基团。Preez等发现红藻硫酸化多糖可作为结肠益生元并防止炎症细胞浸润到心脏和肝脏等器官中改善高血压。此外，Kolsi等研究发现硫酸多糖含量高的海神草多糖具有更强的ACE抑制活性，推测其降血压活性可能与硫酸根的含量有关，这与Li等的研究结果类似。褐藻硫酸多糖、鱿鱼皮硫酸多糖同样表现出较好的降血压活性。此外，有研究发现，海藻酸钾（多糖）可以促进肠道对钠的滞留以及钾的吸收，该多糖的阳离子交换能力可能与多糖中的矿物元素钾有关。

多糖的单糖组成也是影响多糖活性的又一因素。Ben等研究表明，咖啡渣经超声辅助提取的多糖ACE抑制活性显著高于热水提取法，可能与超声处理后多糖糖醛酸含量升高有关。此外，一些半乳糖为主要组分的多糖具有良好的降血压活性，如以6-O-硫酸化（1→4）-半乳糖为骨架的海神草硫酸多糖、以半乳糖为主要单糖的西瓜皮多糖与白桑果多糖，及以半乳糖醛酸为主的鹰嘴豆多糖、杏仁多糖和开心果多糖等。这些多糖均对ACE表现较强的抑制作用，推测可能与多糖中高半乳糖及糖醛酸含量有关。

结论

目前，多糖降血压活性的研究普遍采用自发性高血压大/小鼠、两肾一夹诱导的肾性高血压大/小鼠以及妊娠期高血压大/小鼠等为动物模型，采用口服或灌胃方式摄入多糖。此外，部分研究发现多糖可体外抑制ACE活性，但缺乏体内研究。综合植物、动物和微生物多糖的降压机制，表明多糖可通过调节RAAS、改善内皮功能、调控多因子、调节肠道特定菌群抑制氧化应激，调节炎症平衡等多途径发挥降血压作用。目前，多糖的降血压功能研究已经从对单一的血压调节关键酶、激素、基因等水平的影响向信号通路、内分泌调控轴等系统研究发展。

由于高血压的病因较多、发病机制错综复杂，单一靶点的降压药物不易获得显著的疗效，多糖由于来源丰富，活性多样，且毒性较小，在高血压防治中产生了积极作用，具有开发为降血压药物的潜质。但多糖结构复杂，分离纯化过程较繁琐，构效关系不明确，也阻碍了多糖类药物的开发和应用。因此，未来还应着力解析多糖的结构，准确定位赋予多糖降血压活性的特殊基团或结构，明确多糖与降血压活性的构效关系。随着对多糖降血压机制的深入研究，未来多糖将会在医药、健康行业发挥巨大潜力，为高血压患者的治疗提供了更多的可能性。

引用本文：许继隆，李中原，于子豪，等. 多糖的降血压作用及其机制研究进展[J]. 食品工业科技，2023，44（3）：461−469. doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2022030315.

Citation:XU Jilong, LI Zhongyuan, YU Zihao, et al. Research Progress on Antihypertensive Effect of Polysaccharide and Its Mechanism[J]. Science and Technology of Food Industry, 2023, 44(3): 461−469. (in Chinese with English abstract). doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2022030315.

基金项目:“十四五”国家重点研发计划（2021YFD1300300）；河南省自然科学基金（202300410104）；河南工业大学创新基金支持计划专项（2020ZKCJ25）；河南工业大学高层次人才科研启动基金项目（31401132）；河南工业大学青年骨干教师培育计划项目（21421204）。

通讯作者简介

乔汉桢，华南农业大学博士，现为河南工业大学生物工程学院动物科学系副教授，硕士研究生导师。主要研究方向包括非常规饲料中功能性组分挖掘，抗生素替代品研究与开发等。主讲《动物生理学》、《饲料科学技术新进展》等本科生及研究生课程。近年来，在Food Chemistry、Antioxidants等国际和国内期刊发表论文30余篇。先后主持国家“十四五”重点研发计划子课题、河南省自然基金、河南省科技攻关等项目10余项。参与制定国家标准1项，授权国家发明专利1件，参编教材3部。研究成果在国内、省内学术会议交流10余次。曾获河南工业大学“校长教学质量奖”、教学大奖赛一等奖等。指导本科生参加全国大学生 “挑战杯”、“生命科学竞赛”和“动物科学技能大赛” 等赛事获国家及省级荣誉16项，并多次荣获优秀指导教师称号。指导省级及校级优秀学士学位论文4人次，并荣获优秀指导教师称号。指导班级考研录取率达56%，多人考上浙江大学、上海交通大学、中国科学院大学、中国农业大学、中国农业科学院等国内知名院校。

王金荣，女，博士，教授，博士生导师。2006年毕业于中国农业大学动物营养与饲料科学专业，主要研究方向为动物营养与饲料安全。以第一作者或通讯作者身份撰写论文146余篇，分别发表在《Journal of liquid chromatography & technology》、《CHROMATOGRAPHIA》、《中国畜牧杂志》、《动物营养学报》等国内外著名学术期刊；参与编写著作5部：《动物营养研究进展》、《饲料分析及饲料质量检测技术》、《饲料毒物学-附毒物分析》和《原子荧光光谱技术的研究与应用》等；鉴定成果5项，其中“猪健康养殖的营养调控技术研究与示范推广”获得教育部科学技术进步一等奖；主持郑州市科技攻关项目一项：“饲用优化脂肪酸固态油脂的研究与应用”，主要承担并参加的项目有国家自然科学基金项目“大豆异黄酮提高反刍动物免疫机能的机理研究”、十五科技攻关项目“饲料安全预警预报系统研究与开发”、十一五科技攻关项目“动物营养需要量及动态模型技术研究”。主持及主要参加的地方自然科学基金项目和科技攻关项目如“饲用优化脂肪酸固态油脂的研究与开发”、“饲料中有害元素及其形态分析技术研究” “蛋氨酸铜在动物体内的转运机制的研究”、“饲料工业应用HACCP体系的关键技术研究”、“有机砷制剂的安全评价技术研究”和“饲用鱼油、豆油质量控制体系的研究”等项目。

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