撰稿|课题组供稿
近日，由同济大学物理科学与工程学院任捷团队、上海交通大学生物医学工程学院张诗宜团队研究人员合作，开发了一种协同机器学习方法。该方法结合量子物理材料计算和动物生化湿实验，能够加速发现能够作为慢性疾病潜在口服不吸收药物的纳米无机多孔晶体。该方法在加速新药发现，提高药物安全性、有效性领域展现了巨大潜力，有望为高钾血症等慢性疾病患者带来更好的治疗效果。该研究成果以“Synergistic Machine Learning Accelerated Discovery of Nanoporous Inorganic Crystals as Non-Absorbable Oral Drugs”为题，发表在《Advanced Materials》期刊。
高钾血症在慢性疾病治疗领域存在挑战。在药物治疗同时，减少药物副作用是未被满足的临床需求。口服不吸收药物(NODs)因其主要在消化道内吸附或降解有害物质，不经过血液循环，不会引起全身性暴露而具有独特的安全性优势，被逐渐应用于慢性疾病治疗领域。纳米多孔材料由于其具有丰富的多孔结构，可以通过主-客体相互作用，选择性地吸收人体消化道中不需要的客体分子/离子。同时，纳米多孔材料具有一定的结构稳定性。因此，这在慢性疾病治疗方面有很大的应用前景。对复杂的纳米多孔微结构材料进行大规模的量子物理材料计算或进行高通量湿实验筛选，既耗时又成本高昂。随着机器学习(ML)技术的进步，其在药物发现领域的应用越来越广泛。但高质量数据的获取仍是制约因素。如何高效地低成本地寻找符合目标功能的纳米多孔晶体材料成为一个艰巨的挑战。
研究团队创新性地设计了一种协同机器学习方法，结合精心设计的多孔材料的几何拓扑描述符，将少数据驱动的多层次的无监督学习，基于量子物理的材料密度泛函计算，和最小化的动物生化湿实验相结合，旨在从大量无机材料中筛选出具有高选择性、大容量和稳定性的纳米多孔微结构材料，成功解决了上述问题。该方法不仅解决了高质量数据和先验知识有限的情况下的挑战，而且能够多目标发现口服非吸收性药物。
图 1本研究的背景。a）发现潜在药物和人体内钾离子吸附机制示意图。b）将机器学习方法与量子力学计算和湿实验相结合的协同方法的工作流程。
图 2 少数据驱动的机器学习部分过程。a）-b）第一次聚类结果以及根据容量、稳定性进行的类筛选。c）-e）第二次聚类的结果以及根据选择性进行的类筛选。最终筛选得到的候选无机晶体的框架MER。
通过这种方法，研究人员从包含210229个无机结构的数据集中找到了具有MER骨架的NH4型沸石（NH4-MER）作为治疗高钾血症的候选药物。在三种不同的动物模型中，NH4-MER显示出优越的安全性和有效性，能有效降低血液中的钾离子水平，与现有药物ZS-9相当。值得一提的是，与ZS-9作用机制不同，NH4-MER通过释放材料内部的铵离子与环境中的钾离子进行交换，避免了钠离子释放。这在慢性肾病和Gordon综合征的治疗中是一个未满足的临床需求，对大量钠不耐受患者具有重要的临床意义。
图 3 NH4-MER分别由a）湿实验和b）量子力学计算得到的吸附性能。
本研究的创新在于开发了一种高效的协同机器学习方法，显著加速了纳米多孔材料的筛选和口服不吸收药物的发现过程。该方法的优势在于能够在缺乏大量先验数据和知识的情况下，以非常低的量子物理材料计算的算力成本、少量的实验室动物生化湿实验成本，有效地发现符合多功能目标的候选药物材料。不仅提高了药物筛选的效率，还降低了研发成本。该发现为AI+量子物理，加速发现纳米多孔晶体作为口服药物提供了一种新的方法，展示了在药物研发领域的巨大潜力。研究成果为慢性疾病治疗提供了新的可能性，特别是在需要长期用药且对药物安全性要求极高的治疗领域。通过这项研究，我们看到了机器学习在药物研发领域的巨大潜力，它不仅能够加速新药的发还能提高药物的安全性和有效性，为患者带来更好的治疗效果。此外，该方法也可以扩展到更广阔的应用领域，用于探索具有其它特定功能的复杂多孔微结构材料。
上海交通大学博士后向亮和同济大学博士生陈江芷为论文共同第一作者。同济大学任捷教授与上海交大张诗宜教授为论文共同通讯作者。该项研究的任捷团队得到了国家自然科学重点项目和上海市特殊人工微结构材料与技术重点实验室的资助。
近年来，同济大学任捷教授团队在物理学与人工智能的学科交叉方面取得了一系列进展，已经发表了多篇高水平成果，包括基于流形扩散的无监督学习对拓扑声子物态的分类[Phys. Rev. Lett. 124, 185501 (2020)], 多目标优化的二维功能材料与器件设计[Nano Lett. 17, 772 (2017), Phys. Chem. Chem. Phys. 22, 4481 (2020), Chin. Phys. Lett. 38, 027301 (2021)]和辐射制冷人工微结构设计[Materials Today Physics 17 100342 (2021), Chin. Phys. B 32 057802 (2023)]，神经网络自编码逆向设计拓扑光学传感结构[Appl. Phys. Lett. 114, 181105 (2019)]，基于伪逆学习的光电混合的神经网络[Appl. Phys. Lett. 119, 114102 (2021)]。并受邀中国物理学会的《物理学报》撰写“物理启发的人工智能”相关综述[Acta Physica Sinica, 70, 144204 (2021)]。相关成果形成了一套具有自主知识产权的计算机软件著作权《Darwin Machine for Multi-Functional Meta-Crystal Design Platform》。
张诗宜，男，1986年出生，博士，国家级青年人才项目获得者，上海交通大学生物医学工程学院长聘副教授，博士生导师。2008年本科毕业于北京大学的化学与分子工程学院。2013年毕业于美国圣路易斯华盛顿大学，师从Karen Wooley院士，主要研究方向为可降解高分子材料的生物应用。2013-2016年，在美国麻省理工学院三院院士（科学院，工程院，医学院）Robert Langer教授课题组从事博士后研究，主要研究方向为胃肠道药物缓控释。在Nature Materials, Science Translational Medicine, Science Advances, Nature Communications, eLife, Journal of the American Chemical Society, ACS Nano, Advanced Materials, Advanced Functional Materials, Macromolecules and ACS Macro Letters等顶级学术期刊发表论文40余篇。申请专利20多项，技术成功转让10多项。他帮助成立生物技术公司Lyndra，将新型的长效口服新剂型推进到了临床三期。他主导成立了生物技术公司OnQuality（岸阔医药），将多个治疗副作用的药物推进到了临床阶段。目前的研究方向主要围绕着抗癌药物的副作用，口服不吸收药物展开。研究思路是做原创的，有趣的，有临床意义的研究。
https://doi.org/10.1002/adma.202404688
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