资讯：ACS Nano 综述: 脑机接口材料... - 汉堡大学Wolfgang Parak教授等97位学者

两江科技评论

2025-03-19

导读：德国汉堡大学Wolfgang Parak教授团队与合作者在 ACS Nano上发表综述文章。系统探讨了纳米材料在脑机接口中的应用潜力、当前技术的局限性及未来发展趋势。

文章来源：化学与材料科学、高分子科技

大脑皮层信号的进和出 - 不同分层分别接受不同进出的信号。

随着神经科学和电子工程的不断发展，脑机接口（Brain-Machine Interface, BMI）技术成为当今科技前沿的热门研究方向之一。BMI 旨在通过技术手段建立人脑与外部设备的直接连接，实现神经信号的感知、解码和交互。纳米技术凭借其极小的尺度、优异的生物相容性和多功能性，为 BMI 提供了新的突破方向。

2025年3月10日，德国汉堡大学Wolfgang Parak教授团队与合作者在 ACS Nano上发表题为" Interfacing with the Brain: How Nanotechnology Can Contribute" 综述文章。系统探讨了纳米材料在脑机接口中的应用潜力、当前技术的局限性及未来发展趋势。

改进细胞-电极界面：材料与涂层

为了将神经元与外部世界连接，神经元与用于刺激/读出设备之间的接口非常关键。为了实现紧密接触，这些接口需要在纳米尺度上进行定制。这篇文章介绍了几种不同的接入方法：

用于记录电信号的纳米结构金属电极阵列

通过利用纳米技术，研究者们开发了纳米电极阵列和其他纳米结构（如纳米线、碳纳米管等）来增强电极与细胞的接触，改善信号质量和灵敏度。相比传统的平面电极，3D纳米电极提供了更大的接触面积，降低了阻抗，并有助于更好地记录神经信号。研究还探讨了通过电穿孔、化学修饰和光电穿孔等方法实现细胞内电信号记录，但这些方法往往是暂时性的，且可能干扰细胞的自然电生理活动。最近的进展包括使用纳米毛细管和纳米腔体阵列，实现了长时间的高质量记录，避免了传统穿孔方法带来的干扰（图1-图4）。

图1. 不同制造方法和形态的纳米电极示意图。

图2. 电穿孔和光穿孔在心肌细胞电信号记录中的应用。

图3. 纳米管结构在神经电极中的应用，细胞如何包裹这些结构。

图4. 纳米管-纳米腔电极阵列（NS-NC-MEA）记录神经活动的同时测量兴奋性突触后电位（EPSP）。

用于模板引导的体内应用的纳米线

通过控制纳米线的几何形状和表面功能化，可以改善细胞与电极的接触，增强电生理信号的记录质量。同时，纳米线阵列能够引导神经元的生长与极化，维持神经元的生理功能。此外，结合纳米线的光电性质，研究人员已经在视网膜退化和心脏调控等领域取得了初步进展，展示了纳米线在光刺激与神经修复中的潜力（图5-图7）。

图5. 纳米线电极用于大鼠皮层内的神经信号记录。

图6. 可注射的柔性纳米线网络结构及其电子支架示意图。

图7. 纳米线介导的光刺激在视网膜和心肌细胞中的应用。

基于碳纳米管的神经元基底和支架

碳纳米管（CNTs）因其优异的电学、力学和热学性能，在神经生物学中具有广泛应用潜力。它们不仅能促进神经元的生长、分化和轴突延伸，还能通过其导电特性增强神经电信号传导。碳纳米管涂层的微电极能减少阻抗、提高信噪比，并在长期植入中保持稳定，减少炎症反应，推动神经修复和再生。其在神经接口和神经组织工程中的应用前景广阔（图8-图12）。

图8. 碳纳米管（CNT）基底与培养神经元之间的超微结构相互作用分析。

图9. 三维碳纳米纤维（3D CNFs）海绵结构在脊髓神经连接重建中的作用。

图10. 碳纳米纤维（CNFs）植入到大鼠视觉皮层后的组织反应评估。

图11. CNF 结构在脊髓损伤动物模型中的应用，促进轴突再生。

图12. PEDOT/CNT 复合材料在神经细胞培养和功能增强中的作用。

基于石墨烯的神经元接口

现有的神经刺激疗法难以精准刺激单个神经元，因为传统的宏观电极无法实现这一点。为了提高神经探针和神经组织之间的特异性和双向耦合，理想的电极尺寸应缩小至微米级。然而，微型电极容易出现高阻抗，限制了信号的质量。为了解决这一问题，石墨烯作为一种具有高电导性、机械柔性和化学稳定性的材料，成为制造微型神经界面的理想选择。近期的研究采用化学气相沉积单层石墨烯和还原氧化石墨烯薄膜技术，成功开发了用于神经记录和刺激的微型柔性电极，这些电极在动物模型中测试时表现出优异的性能，且没有引起显著的神经损伤或神经炎症反应，具有潜在的临床应用前景（图13）。

图13. 石墨烯基神经界面在脑信号记录、电刺激和生物传感中的应用。

基于水凝胶的接口

通过将导电聚合物与水凝胶结合，可以创建柔软且导电的界面，减少机械不匹配和炎症反应，从而提高神经接口的长期性能和生物相容性。此外，纳米复合水凝胶和半互穿网络（IPN）结构进一步增强了材料的机械稳定性和电导率，推动了神经接口技术的发展（图14）。

图14. 导电水凝胶基神经接口的分子结构及应用场景。

通过表面涂层提高生物相容性

传统的刚性电极由于机械不匹配会引发免疫反应和细胞损伤，影响其在大脑中的功能。因此，采用合适的表面涂层能提高电极与脑组织的兼容性。表面涂层材料如水凝胶、导电聚合物（如PEDOT）和碳基纳米材料（如碳纳米管、石墨烯）已被广泛应用，能改善电极的稳定性、导电性及生物相容性。此外，涂层还可以通过化学修饰电极表面，增强神经元的生长与粘附，降低接口阻抗，改善神经元与电极的互动。进一步的研究还探讨了通过电控释放抗炎药物来抑制免疫反应，尽管已经取得了一定进展，但如何实现长期稳定和生物相容的纳米结构电极仍是一个挑战。

非神经元细胞的作用

人类大脑中大约一半的细胞是非神经元细胞，主要包括胶质细胞、微胶质细胞、巨胶质细胞、周细胞和内皮细胞。尽管胶质细胞不产生动作电位，但它们在大脑代谢和信号传递中起着关键作用。星形胶质细胞作为一种可兴奋但电生理上“静默”的细胞，参与了脑功能的调节。虽然当前我们对胶质细胞如何与神经元电路连接以及其在更高层次脑功能中的角色了解有限，但研究表明，利用光遗传学刺激策略可以帮助我们更好地理解胶质细胞的异质性及其作用。

胶体纳米颗粒作为与不同离子通道或神经递质通信的传感器

离子通道的不同门控机制

文章讨论了不同的离子通道激活机制，包括光、热和机械信号。光激活的视紫红质家族（如通道视紫红质）通过光触发离子通道的开关，在神经科学和细胞生物学研究中广泛应用。光遗传学利用这些蛋白质控制神经元的激活或抑制，然而光源的渗透深度、表达差异等问题仍然存在挑战。热敏感通道和机械敏感通道也为细胞提供了额外的刺激方式（图15-图16）。

图15. 不同种类的视紫红质蛋白及其功能。

图16. 三种光触发的视紫红质蛋白（离子通道、离子泵和感受器）在光遗传学中的应用。

纳米颗粒作为离子通道刺激的传感器

纳米颗粒（NPs）在神经刺激中具有重要潜力，因其尺寸与神经细胞相似，可以实现局部激活，减少对周围神经的影响。纳米材料的机械特性有助于降低与脑组织的机械不匹配，减少神经瘢痕形成。磁性纳米颗粒可以通过磁刺激引发机械运动，激活机械门控离子通道。此外，纳米颗粒还能同时用于成像和神经保护，具有多重应用价值。

使用纳米颗粒的光电刺激

NPs可用于光电刺激神经元，通过光激发半导体产生电势差，激活电压门控离子通道。不同类型的NPs，如光电极和压电材料，可触发神经元的去极化或超极化，从而影响动作电位的产生。尽管存在一些挑战，但NP基光电极在神经科学中的应用前景广阔，尤其在人工视觉和神经假体等领域，具有远程控制和无线连接的潜力。

使用纳米颗粒的光学刺激

光遗传学通过微生物光门控离子通道激活神经元，但常用的蓝绿光易散射且对神经元有毒性，因此研究者转向近红外（NIR）和短波红外（SWIR）光。纳米颗粒（如稀土掺杂上转换纳米颗粒）在NIR激发下能深入组织，且具有高光学穿透力和精准定位能力，能有效激活或抑制特定神经元，提供更好的光遗传学工具，特别是在深脑区的应用（图17）。

图17. 上转换纳米颗粒（UCNPs）用于将近红外（NIR）光转换为绿光以激活光门控离子通道。

使用纳米颗粒的光热刺激

光热刺激利用金属NPs通过等离子体加热的方式引发局部加热，广泛应用于肿瘤治疗和神经细胞的激活。纳米颗粒可通过特定的光谱频率激发，产生高温，触发细胞凋亡或坏死。脉冲激光可以产生瞬时温度变化，激活离子通道，甚至诱导神经元动作电位。尽管存在非特异性影响，但光热治疗在定向加热和诱导特定细胞反应方面具有巨大潜力。此外，磁热刺激也被用于神经调控（图18）。

图18：内溶酶体钙信号的放大模型。

使用纳米颗粒的磁热刺激

磁热刺激利用超顺磁性NPs将交变磁场能量转化为局部热量，从而激活温度敏感离子通道（如TRPV1）。该方法可实现无缆磁性激活特定大脑回路，并用于神经元的激活或抑制。然而，磁热刺激的一个缺点是加热速度较慢，限制了动物对刺激的反应时间。研究正在优化纳米颗粒的热能转化效率，并探讨如何提高加热速度，以实现更精确的神经活动调控。

使用纳米颗粒的磁机械刺激

磁力机械刺激利用NPs实现快速响应的神经调节。通过外部旋转磁场作用，磁性纳米颗粒可施加扭矩刺激机械感受离子通道，如Piezo1/2，触发钙离子流入并激活下游信号通路。这一方法通过m-Torquer系统实现远程、无线的神经调节，具有快速、精准的刺激效果。该技术在神经科学中有潜力应用于不同动物脑区的非束缚神经调节，推动神经回路与脑功能研究（图19）。

图19. 磁力矩纳米粒子（m-Torquer）通过远程磁力控制神经元的电活动。

使用纳米颗粒的光机械刺激

光机械刺激利用纳米颗粒将光激发转化为机械信号，如光声效应，引发机械感受离子通道的激活。此外，介孔硅材料能够有效地将电信号转化为机械激发，具有较高的电压应变耦合能力和较低的操作电压，适用于神经活动的机械、声学和光声调控。这种方法在生物传动器应用中相较于传统压电陶瓷具有显著优势，能克服高操作电压对体内应用的挑战。

纳米颗粒用于将电信号转化为光学读出

纳米粒子可将神经信号转化为光学读数，利用其光电特性监测神经膜电位。量子点（QDs）作为一种无机半导体纳米粒子，具有较强的光稳定性和可调的光学特性，能响应外加电场（量子限制斯塔克效应，QCSE）。与传统的电压敏感染料相比，QDs在膜电位变化的实时成像中表现出更高的灵敏度。不同形状和尺寸的纳米粒子会影响其电压敏感性，而QDs还能够与生物分子结合，增强膜电位感应能力（图20）。

图20. 基于量子点（QD）的电压传感技术。

纳米颗粒和纳米材料用于转化化学信号

钙传感器因其高灵敏度和动态范围，常用于检测神经元和星形胶质细胞的钙信号。纳米材料如量子点和单壁碳纳米管（SWCNTs）被用于开发高时空分辨率的纳米传感器，以检测局部钙信号和神经递质释放。此外，适配体功能化的场效应晶体管（FETs）和SWCNTs基传感器能够高灵敏度、高选择性地检测神经递质（如多巴胺、血清素等），并在活体实验中展示了其应用潜力。这些纳米传感器通过荧光、电化学和表面增强拉曼散射（SERS）等技术，实现了对神经递质释放的高分辨率监测，为神经科学研究提供了重要工具（图21-图29）。

图21. 钙离子通道（Ca²⁺）在不同细胞膜中的分布及其荧光检测方法。

图22. 基于场效应晶体管（FET）传感器的电子小分子检测技术。

图23. 基于酶、抗体和适配体的 FET 传感器在生物检测中的比较。

图24. 神经探针用于体内神经信号检测和刺激的实验示意。

图25. 基于单壁碳纳米管（SWCNTs）的化学成像传感器用于检测多巴胺释放。

图26. 涂覆纳米传感器的神经元检测多巴胺（DA）释放的原理示意图。

图27. 近红外（NIR）神经传感器用于检测纹状体多巴胺释放的示意图。

图28. 乙酰胆碱（ACh）纳米传感器的结构及其检测机制。

图29. 基于表面增强拉曼光谱（SERS）技术的神经递质检测方法。

跨越血脑屏障

跨越血脑屏障（BBB）是NPs及纳米材料在大脑信号转导应用中的关键挑战。手术可直接将纳米装置植入大脑或脊髓，而静脉注射则需避免被巨噬细胞清除。PEG等表面修饰可减少清除，提高NPs在BBB处的穿透能力。BBB由内皮细胞紧密连接形成，高度选择性地控制物质进入。NPs可通过跨胞吞作用或受体介导跨胞吞作用穿越BBB，某些聚合物如PBCA已展现出潜力。此外，红外加热、磁纳米颗粒等物理或化学方法也可短暂打开BBB，提高NPs递送效率。

特定接口的挑战

在完整大脑中，需特异性修饰特定神经元群以确保纳米探针（NPs）有效工作。传统抗体标记在体内选择性较低，而遗传编码配体可通过逆行跨突触标记特定神经元，再结合NPs进行靶向标记。此外，双受体靶向策略可提高特异性。对于神经刺激，NPs可结合特定神经元，实现散射组织中的精准光学控制。结合基因工程的混合靶向系统有望提升NPs在神经科学研究和医学应用中的广泛应用潜力。

模拟大脑各方面的先进测试平台

哺乳动物海马体的器官型切片培养

细胞培养系统在神经刺激研究中至关重要，可减少活体动物实验需求。培养系统便于电生理和光学记录、光照精确控制、基因操作，并可用于高通量测试。啮齿动物脑片培养（急性或类器官培养）保留神经环路，便于长短期研究。光遗传学、病毒转导等技术可精准操控特定神经元。此模型有助于研究突触可塑性、神经网络连接及新型神经接口技术，提供动物实验前的可靠测试平台。人类脑组织培养仍受伦理和可获取性限制（图30-图31）。

图30. 大鼠海马器官培养切片的成像结果。

图31. 时间控制的神经元群体同步放电实验示意。

3D类器官作为体外大脑模型

3D脑类器官可作为体外大脑模型，用于药物筛选并减少动物实验。近年来，细胞培养模型用于研究药物或NPs对大脑的影响，虽无法完全模拟体内信号通路，但已成为2D培养与体内实验的桥梁。通过iPSC或人类原代细胞培养脑类器官，可更接近人体反应。类器官包含多种细胞，可模拟血脑屏障（BBB），用于测试药物或NPs的渗透性。验证其结构和功能需显微成像及电阻测量。NPs跨BBB受限，但特定表面修饰可提高渗透性，用于成像或药物递送（图32）。

图32. 超小金纳米颗粒在大脑类器官中的摄取和分布情况。

大脑芯片模拟大脑区域之间的信息交换

“脑芯片”（BoC）技术用于模拟大脑区域间信息交换，以研究大脑功能及精神疾病机制。微流控芯片可通过几何约束和化学信号引导神经网络生长，再现前额叶皮层与海马等区域的协调活动。研究表明，兴奋/抑制失衡会导致精神分裂症等认知障碍。BoC结合光遗传学、化学遗传学及电极，实现神经信号的实时监测和调控，有助于揭示精神疾病机制，并推动个性化药物开发及脑-血屏障重建研究（图9）。

使用定制多孔材料的纳米和微流控技术用于大脑接口

纳米和微流体结合多孔材料在脑接口应用中展现重要潜力。例如，纳米多孔金电极降低阻抗并减少噪声，同时抵抗生物污染，促进神经信号传导。钛氮化物和氧化铱等材料增强电刺激性能，提高神经接口的安全性和稳定性。此外，多孔硅因其生物相容性和可降解性，被用于药物递送、神经元再生及神经退行性疾病治疗，展现精准控制释放能力。其在光学成像和光声成像中的优势亦推动脑部疾病的诊断与治疗（图33）。

图33. 利用门控发光成像（GLISiN）技术在小鼠脑组织中的神经成像示意。

3D打印用于大脑芯片结构

3D打印技术正推动BoC结构发展，以模拟大脑功能并研究神经退行性疾病。相比传统电路，大脑通过3D神经网络实现高效并行计算，尽管单个细胞信号传输速度较慢。利用直接激光写入（DLW）技术，可构建精细的3D支架，引导神经元生长，并通过贴片钳等方法验证其网络完整性。这些3D打印神经网络有助于研究神经元连接模式、突触信号传递及星形胶质细胞在神经网络中的作用（图34-图36）。

图34. 不同维度（2D、2.5D 和 3D）细胞培养环境下神经元生长的电子显微镜（SEM）图像。

图35. 直接激光写入（DLW）技术制造 3D 神经支架的示意图。

图36. DLW 打印支架内神经元的生长情况及电生理记录。

与人脑接口：技术实施

脑机接口（BMI）- 从最新技术到未来发展

当前的脑机接口主要分为非侵入式（如基于脑电图EEG）和侵入式（如植入式微电极）两类。非侵入式接口信号分辨率较低，而侵入式接口通过接近神经元源，能够提供更高的信号分辨率和信息传输速率。然而，植入式设备面临免疫反应和长期稳定性的挑战。未来的发展方向包括开发更柔软、更小的植入设备，减少对外部支撑结构的依赖，并实现无线通信。此外，双向脑机接口不仅需要读取神经元活动，还需通过电、光、磁或超声波等方式刺激神经元。纳米材料（如导电聚合物PEDOT:PSS和碳纳米管）在改善电极性能和减少组织损伤方面具有潜力。最终目标是实现高分辨率、高稳定性的脑机接口，推动其在医疗和神经科学中的应用（图37-40）。

图37. 人机接口（HMI）的概念示意图。

图38. 基于 EEG 的脑机接口实验，测试者通过 EEG 控制机械臂。

图39. 不同神经活动的拦截模式示意图。

图40. 神经活动的外部刺激方法，包括电刺激、光刺激、磁刺激、超声刺激和化学刺激。

超越传统头戴式脑电图记录设备

传统的皮肤附着脑电图（EEG）传感器使用刚性金属电极，并需借助导电凝胶减少接触阻抗，但凝胶会迅速干涸，影响测量效果。为了长期稳定的人机接口（HMI），研究者开发了可伸缩、超薄、导电的干电极材料，如基于水凝胶和弹性体的纳米复合材料，极大提升了导电性和柔韧性，并避免了运动伪影。这些新型材料使得人机接口设备能提供更高质量的长期使用（图38）。

基于柔性纳米材料的神经接口

柔性纳米材料基神经接口在神经科学和临床医学中具有重要应用。研究者开发了可折叠、高密度的柔性电极阵列，用于实时大脑活动监测，并解决了在脑部手术中精确定位肿瘤浸润区域的挑战。基于还原氧化石墨烯（rGO）的电极具有低阻抗、高信噪比和高空间分辨率，能够检测广泛频率范围内的神经信号。这些技术已应用于首次人体临床试验，展示了石墨烯技术的临床转化潜力（图41）。

图41. 柔性石墨烯微电极阵列（μ-ECoG）设备用于临床脑信号检测。

朝着高通量记录方法发展

为了理解大脑的工作原理，常用的方法是研究神经元和突触。经典的技术是膜片钳技术，用于测量单个细胞的离子通道电流和膜电压。虽然膜片钳技术精确，但操作复杂且不适用于高通量药物筛选。平面膜片钳技术通过微结构芯片实现自动化和并行化，提升了药物筛选的效率。未来，基于CMOS技术的集成芯片将进一步小型化并实现无线传输，推动膜片钳技术在体内应用的革新。

功能性磁共振成像（fMRI）

fMRI是研究大脑功能神经解剖的常用方法。通过血氧水平依赖（BOLD）信号，fMRI间接测量血流变化，推断大脑区域在认知过程中的参与。该技术已成为评估大脑功能的核心工具，广泛应用于动物模型和人类研究。尽管fMRI存在空间分辨率高而时间分辨率低的问题，但近年来结合机器学习、静息态fMRI等方法取得了进展。未来，fMRI在脑机接口和治疗中的应用潜力巨大。

从纳米尺度到全脑的脑神经结构绘制

该技术通过高强度X射线微束和小角度X射线衍射，研究大脑从纳米尺度到整体的大脑神经结构。它可以精确测定神经纤维束的3D排列，分析髓鞘结构及其完整性，应用于健康和神经退行性疾病的大脑结构研究。利用同步辐射设施进行成像，能够区分健康大脑与多发性硬化等疾病大脑的差异，且有潜力检测与阿尔茨海默病和帕金森病相关的蛋白质纤维结构损伤（图42）。

图42. 小角 X 射线散射（SAXS）技术用于轴突、髓鞘和脑组织结构研究。

BCI和神经技术的伦理、哲学和法律问题

随着技术的发展，如何避免负面影响成为重要议题。文章提出了三种伦理设计方法：设计伦理（EBD）、推测伦理（EBI）和发现伦理（EBDI）。脑机接口技术可能带来隐私侵犯、自主权丧失和社会不公平等问题，尤其是植入式设备对大脑的长期影响尚不明了。此外，AI与脑机接口结合可能被滥用，比如用于认知增强和员工监控，带来新的伦理挑战（图43）。尽管人工神经网络在某些领域超越人脑，但其效果依赖于数据质量和算法稳定性。因此，随着技术发展，需加强对伦理和社会影响的关注，确保技术的合理应用。

图43. 人工智能（AI）与机器学习（ML）控制神经假体的信号流示意图。

综上，总结了纳米技术在BCI技术中的潜力和应用前景。尽管人脑的复杂性仍是双向BCI技术发展的障碍，纳米技术在以下三个领域具有创新性影响：首先，纳米材料由于其较大的表面积比，能促进神经元与电极之间的紧密接触，从而改善电气接口；其次，纳米粒子（NPs）作为信号转换器，能够有效转换神经信号，且具有较大的光学、磁学和电学信号交互截面；第三，纳米技术有助于开发脑芯片等模型系统，支持高通量筛选，有望推动医学治疗的进步。虽然这些技术无法完全模拟大脑，但它们已开始在医学领域带来积极影响。

原文链接

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c10525

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