图1 基于环偶超构表面的生物传感器
1. 导读
在全球范围内，肺癌的发病率与死亡率已成为恶性肿瘤首位。2020年中国癌症统计显示，我国肺癌发病与死亡人数高达81.5万和71.3万例。传统肺癌细胞的检测方法，比如荧光标记法，酶标记法具备高通量，高灵敏度的优点，但是因易出现交叉污染，导致假阳性，标记物的发光或显色较难处理，探针标记成本昂贵，生物分子活性易受影响等缺点可能降低临床决策的准确性。根据病理检测将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占肺癌80%~85%。因此，早期快速无标记区分NSCLC对于肺癌术中和术后早期精准诊疗具有重要价值。
图2 肺癌细胞类型的识别可帮助医生制定诊疗方案
针对这些问题，近日上海交通大学朱卫仁副教授团队和复旦大学附属中山医院叶晓丹教授合作在Nanophotonics发表最新文章，提出了针对于非小肺癌细胞的一种无标记、单步骤的快速识别方法，利用超构表面构造的高灵敏度，弱空间耦合环偶谐振可实现敏感的光物质交互，具体在生物传感器表面加载非小肺癌细胞（Calu-1, A427,95D）进行太赫兹波谱探测，不同类型的细胞会使谐振谷频率和谐振强度发生特异性变化，进而捕捉这种变化绘制出上述三种细胞的幅度-频率二维特征图。在特征图中，三种肺癌细胞分别拥有完全独立的变化区域，并且曲线随浓度变化的趋势近似单调，故此方案只需对细胞进行单次太赫兹频谱测量，即可判断出肺癌细胞类型和浓度，实现细胞的快速检测。太赫兹实验结果与理论预期吻合，证明了该设计方法的有效性。
该研究成果不仅提出了一种全新的无标记快速细胞检测方法，并有望大大提高肺癌细胞检测效率，节省细胞学检测和诊断时间，降低临床检测成本，实现精准医疗。此研究成果在临床医学、传感芯片、太赫兹检测等领域的研究与应用打开了新思路。
2. 研究背景
众所周知，肿瘤细胞的类型和分化程度对癌症的预后和治疗策略有很大影响。在腺癌中贴壁型和腺泡亚型的预后好于微乳头型和实体型，精准的临床诊断对治疗方法，如肺叶切除和辅助化疗的选择有重要意义。苏木精和伊红染色的组织学检查是目前肺部肿瘤的常规病理诊断方法。光镜检查可用于区分大多数组织学亚型，而免疫组化和基因测序则是对其的补充，它们在预后预测和靶向药物选择方面更为普遍。尽管这些技术是有效的，但它们也有很多局限性，如耗时、对临床经验要求高、实验条件限制多等。因此，开发一种实时、高灵敏度而又简单的细胞检测方法来评估肺癌细胞是非常有必要的，这对于识别肺癌分子亚型及其分化非常方便，从而帮助外科医生和肿瘤学家制定更精确的治疗方案。
超构表面是具有亚波长单元的人工结构表面，可以实现比天然材料更强的光-物质相互作用的调制。由于被分析物和谐振的超构单元之间的相互作用极度增强，超构表面在生物传感领域展现出巨大潜力，特别是在快速和准确检测分子方面。其中，环偶超构表面因其具备弱空间耦合、高品质因子和特殊的光-物质交互方式被越来越多研究者所关注，为实现高敏感低成本传感器提供了可能性。随着太赫兹超构表面技术的深入研究，人们希望利用它的相干性、低辐射剂量、无需标记和生物样本有特定指纹谱等诸多优点来对癌症致病类型进行快速判断。
3. 创新研究
图3 不同浓度下的肺癌细胞培养在太赫兹传感器上
针对上述挑战，研究人员基于环偶超构表面，提出了一种基于二维（频率与振幅）特征谱的传感识别方案，得到了三种完全独立的常见非小肺癌细胞（Calu-1, A427,95D）的太赫兹指纹谱，实现了无标记、单步骤的准确肺癌细胞检测。从物理学的角度来看，由不同的生物分子引起的光谱偏移现象可以归因于一些因素的变化，如折射率、损耗和尺寸等。通过分析三种细胞的实验结果，研究者发现CALU-1导致了最明显的变化，当单位面积细胞数从200cells/mm2增长到600cells/mm2时，与未附着分析物的超构表面相比，其最大频移从53GHz增加到130GHz，透射率分别增加25.4%和50.8%。同时，当分析物随折射率、厚度和介质损耗变化时，对环偶谐振的变化趋势进行了深入仿真分析。其中，当分析物为12𝜇m厚时，其灵敏度高达485.3 GHz/RIU。
图4 不同种类的肺癌细胞在太赫兹谱上呈现出特征变化
此外，研究人员所提出的环偶超构表面具备较好的斜入射稳定，在30°的角度下谐振谱线只发生了0.66%的频率移动和1.33%的幅度移动。这种对于角度的稳定性不仅将大大减少由实验操作引起的误差，并为传感器的小型化提供可能性。
4. 应用与展望
研究团队提出的基于环偶超构表面实现肺癌细胞识别的新方法，是一种便捷、稳定、准确的识别方法，通过单次测量细胞得到的特征指纹谱，在未知细胞种类和浓度的情况下，可对细胞进行快速分类，从而为医生早期临床诊断提供强有力的判据。该传感方法未来可拓展到微波、近红外、光学等波段，为诸如细菌，病毒等微小生物体的检测提供了新的识别方案，具有广泛的临床医用价值。未来希望基于超构表面的太赫兹传感技术能在生物医学领域做出更多的贡献，帮助更多的疾病患者。
该研究成果以“Terahertz Toroidal Metasurface Biosensor for Sensitive Distinction of Lung Cancer Cells”为题在线发表在Nanophotonics。
本文作者分别是Chiben Zhang, Tingjia Xue, Jin Zhang, Longhai Liu, Jianhua Xie, Guangming Wang, Jianquan Yao, Weiren Zhu, and Xiaodan Ye其中第一作者张迟犇为空军工程大学和上海交通大学联合培养博士生，朱卫仁副教授和叶晓丹教授为共同通讯作者。此工作受到姚建铨院士的指导和支持，太赫兹光谱实验受到Advantest China的支持。
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