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资讯：杜克大学团队开发声流控平台，用于可编程制造梯度生物材料

资讯：杜克大学团队开发声流控平台，用于可编程制造梯度生物材料 两江科技评论
2025-12-23
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导读：杜克大学研究团队近日发表一项关于梯度生物材料制备的新方法。他们提出了一种名为声流控动态工程梯度调控的平台，利用声波驱动的微流体控制，在多种生物材料体系中实现了空间梯度的可调、可重复构建。
文章来源：21dB声学人
杜克大学研究团队近日在Science Advances期刊上发表了一项关于梯度生物材料制备的新方法。他们提出了一种名为GRADE（Gradient Regulation via Acoustofluidic Dynamic Engineering，声流控动态工程梯度调控）的平台，利用声波驱动的微流体控制，在多种生物材料体系中实现了空间梯度的可调、可重复构建。

该方法通过调节声波参数，能够控制材料成分或物理性质沿空间方向的变化，并在水凝胶刚度梯度、离子交联梯度及纳米粒子分布梯度等系统中进行了验证。研究人员还利用该平台观察到人间充质干细胞在不同刚度区域表现出差异化的形态、迁移和分子表达行为，说明其在细胞力学感知研究中的实用性。

许多天然组织界面——如骨与软骨之间的过渡区——并非突变，而是具有连续变化的物理或化学特性。这类“梯度结构”有助于缓冲力学应力、引导细胞定向分化，并促进植入物与宿主组织的整合。因此，人工构建具有可控梯度的生物材料，在组织工程、再生医学和基础生物学研究中具有重要价值。

然而，现有制备方法常受限于以下问题：一是对材料类型有特定要求（如需磁性颗粒或特定流变性能）；二是难以精确调控梯度的形状和范围；三是操作过程依赖手工或扩散主导机制，导致重复性不佳。

GRADE平台的设计与工作原理
为应对上述限制，研究团队设计了GRADE平台。其核心组件包括：
GRADE平台用于梯度材料制造的设计与工作原理。图A展示了GRADE器件示意图：聚焦叉指换能器（FIDTs）集成于SU-8围成的开放式微流控腔室中，形成源–汇布局（L = 15 mm）。通过调节输入脉冲周期数和电压幅值实现梯度调控。该平台支持多种应用，包括细胞力学感知研究的基底梯度、组织工程用异质支架，以及空间控释药物递送系统。
  • 聚焦叉指换能器（FIDT）：集成在压电基底（LiNbO₃）上，用于产生高频表面声波（SAW），将声能集中作用于微小区域，实现精确的流体操控；
  • 开放式微通道：由SU-8光刻胶围成，包含一个“源”腔室和一个“汇”腔室，总长15 mm。这种开放式设计便于加载高粘度样品并实现制备后凝胶的无损提取，同时支持设备重复使用，提升实用性。
  • 脉冲式声波激励：采用间歇性声波输入，而非连续激发。对于高粘弹性生物材料（如 GelMA 水凝胶），脉冲模式允许流体在声波间歇期充分松弛，避免非线性流变效应，从而保证梯度生成的可重复性与稳定性。

当施加射频电压时，FIDT激发表面声波，声波进入液体后以瑞利角耦合，形成定向声流。这种流动可将源腔中的溶质（如高浓度聚合物、交联离子或纳米颗粒）向汇腔输运，从而建立浓度或性质的空间梯度。

关键创新在于使用脉冲模式与声流强度（电压）的协同调控。实验表明，梯度的长度主要受脉冲周期数累积效应的影响，而梯度的陡峭程度则可通过输入电压幅值进行调节。通过编程控制这两个参数，可在同一设备上灵活生成从长程平缓到局部陡峭的多种梯度轮廓。

GRADE平台中梯度生成的表征。系统验证GRADE对流体的精确操控能力及其在不同粘度材料中的适用性。关键结论包括：声流速度与电压平方成正比、与粘度成反比；脉冲周期主要控制梯度长度，电压主要调节梯度陡峭程度；平台可在高粘度GelMA中稳定生成厘米级梯度。
多种材料体系中的应用验证

研究团队在三类典型生物材料中测试了GRADE的适用性：

  • GelMA水凝胶的刚度梯度：
以15% GelMA为源、5% GelMA为汇，在30 Vpp电压、10个脉冲周期下形成从约40kPa到2kPa的连续刚度变化。扫描电镜显示孔隙尺寸随浓度降低而增大，原子力显微镜（AFM）压痕测量证实了良好的线性刚度梯度（R² = 0.963），斜率约为 -3.24 kPa/mm，覆盖了从脑、脂肪到肌肉、软骨等软硬组织的生理刚度范围。

  • 海藻酸钠的钙离子交联梯度：
利用声流增强Ca²⁺从饱和硫酸钙源向5%海藻酸钠汇的对流输运。能量色散X射线谱（EDS）分析显示钙含量沿通道线性下降，表明该方法可有效克服离子扩散缓慢的问题。

  • PEG-DA中荧光纳米颗粒的分布梯度：
通过调节脉冲次数，成功构建了200nm颗粒从高浓度到无颗粒的线性递减分布（R² = 0.985）。理论计算表明，对于纳米至微米尺度的颗粒，其运动主要由声流产生的斯托克斯拖曳力主导，而非声辐射力，这确保了GRADE方法对于不同尺寸颗粒/细胞广泛适用。

GRADE平台在多种材料体系中的通用性验证。证明GRADE适用于不同交联机制和材料类型：光交联水凝胶（GelMA）→ 刚度/结构梯度；离子交联水凝胶（海藻酸钠）→ 离子浓度梯度；纳米复合材料（PEG-DA + 纳米颗粒）→ 颗粒分布梯度。强调其材料无关性和跨体系适用性。
这些结果说明，GRADE不依赖特定化学反应或材料改性，适用于多种交联机制（光交联、离子交联）和复合体系。

生物学功能验证：干细胞对刚度梯度的响应

为评估平台在细胞研究中的潜力，团队将人骨髓间充质干细胞（hMSCs）接种于GRADE制备的GelMA刚度梯度水凝胶上，并划分三个区域进行分析：软区（1-3kPa）、中区（11-33kPa，梯度最陡）、硬区（36-40kPa）。

在GRADE制备的刚度梯度GelMA水凝胶上研究干细胞力学感知行为。通过生物学实验验证GRADE所制梯度材料的功能性：展示hMSCs对刚度梯度的典型响应（形态、增殖、迁移、分子表达）；揭示梯度陡峭程度（而非绝对刚度）是触发趋硬性迁移的关键；证实该平台可用于研究细胞力学感知机制。

为期数天的观察发现：
  • 细胞形态随刚度增加而从圆形变为铺展的纺锤状；
  • 在中区，细胞表现出明显的趋硬性迁移（durotaxis），平均迁移距离显著高于其他区域；
  • 刚度较高的区域中，细胞核内Lamin A、YAP入核比例及成骨标志物OPN表达均升高；
  • 使用肌球蛋白抑制剂（Blebbistatin 和 Y-27632）破坏细胞骨架张力后，上述刚度依赖性的蛋白表达差异消失，表明GRADE水凝胶引发的细胞响应确实依赖于经典的力信号转导通路。

总结

GRADE平台提供了一种材料兼容性广、参数可调、操作简便的梯度生物材料制备方法。其开放式设计支持厘米级样品提取和设备重复使用，有利于实际应用。

目前演示集中在一维线性梯度，但该平台开放的微通道设计和灵活的声场控制能力，为后续实现二维或随时间变化的动态梯度结构提供了可行路径。

论文信息：Lu, Y., He, Y., Xia, J., et al. (2025). Programmable acoustofluidic engineering for creating gradient biomaterials. Science Advances, 11, eaeb0879. DOI: 10.1126/sciadv.aeb0879

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