作者：王莺
可降解支架一直都是近几年来国内外研究和临床的热点，作为一项心血管器械的前沿技术,可降解支架的理念不可谓不先进,但目前从循证医学的角度看,可降解支架主要材料聚乳酸（PLA）仍存在机械性能强度不足、代谢物可能诱发炎症、支架内血栓的发生率仍然较高等缺陷。总体而言,可降解支架行业发展处于早期，我们仍需要大规模的临床数据和更长的时间来验证其有效性与安全性。本文将从可降解支架的起源、研究进展、业内公司动态等多个方面阐述可降解支架现状与未来前景。
可降解支架是以有机高分子聚合材料、金属或合金制成的、放置于血管之内在一定时间范围内会被血管内皮细胞逐渐分解吸收的血管内支架。可降解支架的应用历史并不长，至今不过20年时间。1998年9月日本京都医疗设计有限公司的产品玉井-伊垣支架（Igaki-Tama）被首次用于治疗冠状动脉病变患者，这是人类历史上第一只应用于人体的可降解支架。与传统金属材质支架相比，可降解支架最大的优势是不破坏血管原有的组织弹性以及舒张和收缩功能，而传统金属或合金材质的支架被永久植入人体血管后由于材质不变形、不降解、永远支撑血管导致血管失去弹性，丧失舒张和收缩功能，同时可降解支架还具有兼容磁共振检查的优势。可降解支架技术是PTCA治疗术逐渐发展至今的第四代支架技术（前三代分别为球囊扩张技术、金属支架技术和药物脱洗支架技术），鉴于金属支架和药物洗脱支架存在再狭窄、血栓、炎症等种种问题，并且研究者发现改良后的药物脱洗支架术后6-9个月的血管可以重建，这更为可降解支架提供了研发理论依据使得可降解支架介入治疗技术的研发被提上日程并成为热门的研究方向。
全球目前约有50多家企业从事可降解支架的研究，中国企业约占其中的三分之一，主要产品包括玉井-伊垣（京都医疗设计有限公司，日本）、BVS（雅培，美国，已下市）、SYNERGY（波士顿科学，美国，已停止）、ART18Z（ART，法国）、REVA和ReZolve（Reva Medical，美国）、DESolve（Elixir，美国）、NeoVas（乐普医疗、中国） 、Firesorb（上海微创、中国）、IBS™ （先健科技，中国）、Xinsorb（山东华安生物，中国）、Bioheart（百心安，中国）和AMSorb（阿迈特、中国）等公司。
国外企业方面，美国公司雅培和波士顿科学是该领域的鼻祖和全球领军企业。雅培约在10年前即开始研发可降解支架，第一代产品因设计结构问题具有较大的血管弹性回缩，随后雅培借鉴了其药物脱洗支架研发体系对第一代产品进行了改良，采用了与药物脱洗支架Xience系列相同的表面结构，沿用Xience的雷帕霉素作为洗脱药物，并对制作过程进行改良。2016年7月，FDA批准雅培Absorb可降解支架上市。然而，该产品在市场上并未取得预期的成功，患者主要不良心血管事件增加并被FDA加黑框警告，雅培最终于2017年9月宣布停止销售Absorb产品。波士顿科学虽同样研发可降解支架，但与雅培技术路径的选择还是略有区别。波士顿科学也沿用了自身早先的Promus系列的金属支架的基本结构，但不同于雅培的完全可降解，波士顿科学产品为不完全可降解支架，最终会残留较薄的金属支架，残留部分会被内皮化的血管内壁细胞所包裹，所以其产品关注的是支架内皮化的表面处理以期减低血栓发生率。相对于雅培，波士顿科技的研发理念相对传统，它选择的是对表面涂层技术和药物释放时间控制进行创新而不是彻底改变支架状态。但受雅培产品下市的影响，波士顿科学也在2017年宣布停止在可降解支架领域的研发。根据雅培公布的临床数据,在可降解支架研发领域可借鉴的经验可以总结为如下几点:
•人类血管解剖存在巨大差别,很少有人的血管是规则的正圆形,可降解支架由于其特殊的结构设计需要特殊的植入方式，传统植入方法可能会造成部分血管区域贴壁不良,这些贴壁不良的区域会提高血栓发生率。
•传统金属支架或者药物脱洗支架因永久留存人体，支架植入以后血流通道既可以在原血管通道上形成,也可以新建通道从而对原血管进行微改变，从而达到一种稳定，但是可降解支架在逐步降解过程中可能会造成血流通道不稳定从而提高血栓率。
•雅培为克服聚乳酸机械强度不足的问题将支架壁做厚，但支架壁厚度增加的同时也增加了植入难度和风险，限制了可降解支架在细血管、分支血管、血管严重扭曲或钙化严重的患者使用。想要可降解支架有实质性的突破，寻找更薄、更坚韧的材料是各家公司研发的重中之重。
•雅培曾提出PSP指导原则,即Pre-dilation(病变准备)、Sizing vessel(精确测量血管)和Post-dilation(使用非顺应性球囊进行正确后扩张)来帮助医生优化置入程序以降低发生血栓的风险。但是PSP只是经验性程序，并未告诉医生理论依据，雅培也没有提出PSP的根本目标，所以也就没办法提出PSP实施过程中每个节点的标准，这些原因导致医生依从性较差。或许PSP程序标准化建设和医生的教育可能会提高可降解支架的临床使用效果，这些都给国内企业研发提供了宝贵的经验。
•可降解支架植入后需要配合双联抗血小板治疗，患者需要服用抗血小板的药物如阿司匹林和氯吡格雷。目前双联抗血小板治疗的时间一般都是借鉴金属支架产品为1年，但可降解支架降解时间需要2年、3年甚至更长的时间，虽然可降解支架的研发体系出自于金属支架，但是金属支架抗血小板治疗的标准是否就是可降解支架的标准仍然值得商榷，业内有部分专家已经提出应在可降解支架领域适当延长双联抗血小板治疗时间。
其余国外企业中京都医疗设计有限公司的产品玉井-伊垣是最早应用于人体的可降解支架，但该产品是非载药自膨支架，支架释放过程复杂，需使用加热至80℃的造影剂持续冲刷血管，随后加压至6-14个标准大气压持续30秒释放，可能会引起动脉壁坏死、内膜增生或激活血小板，因此该支架难以广泛用于临床；ART18Z降解速度过快且未载药，仍需要进一步改良和大规模临床研究；REVA和ReZolve通过提高聚合物强度以及改进设计进一步提高支撑力，以减少支架弹性回缩，但仍需要进一步大规模临床研究；DESolve携带两种药物（洛利莫斯、梅利霉素），也仍需进一步大规模临床研究验证安全性和有效性。
我们再来看看国内主要企业的研究进展：
国内企业的研发路径也主要有两种：一种是以乐普医疗为代表追随雅培研发路径的企业，凭借自身在药物脱洗支架的成熟工艺和经验，以PLA可降解材料和完全可降解支架为主要研发方向；另一种是以上海微创为代表的企业，追随波士顿科学研发路径的企业，更关注血管内皮化效果。上述各家企业产品均已进入国家创新医疗器械特别审批通道，虽目前尚无国内产品上市，但不难推测各家的创新点可能在于材质选择、结构设计、药物涂层和释放技术或输送系统等方面，哪一些技术将最终胜出仍要依靠进一步临床和市场检验。
国外内企业在可降解支架的研发情况可以总结为如下几点：
•总体而言，可降解支架仍处于研发和临床阶段，未来在可降解材料选择、降解速度、载药量和药物洗脱速度等方面仍有进一步改进的空间。目前主流使用的降解材料聚乳酸是一种高分子材料，尽管具有良好的生物相容性，但降解后仍会诱发炎症反应，降解后的聚乳酸片段分子量越大，引起的炎症反应越强烈，而炎症反应则已被证实与再狭窄、支架内血栓有关。此外，与钴铬合金或不锈钢材质相比，高分子聚合物的机械性能天生不足（较金属低100倍），部分国内外企业开始尝试用铁、镁合金制作可降解支架，比如百多力尝试用镁离子、先健尝试用铁基合金，但合金材质是否合适作为可降解材料仍需要进一步大规模临床研究，目前而言安全性与有效性尚不明确。
•有研究表明可降解支架植入后6个月血管负性重塑基本完成，因此可降解支架起码应该需要维持6个月的支撑，如果降解速度过快则会面临严重的血管弹性回缩，如果降解速度太慢又会容易诱发炎症和再狭窄，可降解支架到底需要多长的降解周期目前尚无明确结论，这些都是支架材料领域面临的问题也是研究的重点。未来仍需研发一种理想的降解物质，可能的技术路径是向更薄、更坚韧方向发展，其降解物质也不会对人体造成伤害。
•除了材料，业内关心的另一个技术问题是载药量和药物洗脱速度。载药量不能过多也不能过少，药物脱洗速度不能过快也不能过慢。好在目前药物脱洗支架的载药量和洗脱速度已积累了丰富的经验，未来可通过不断改善药物释放系统和深入研究药物洗脱和支架降解之间的关系，建立完善的可降解支架系统，这一方面还有待大量临床试验加以证明和完善。
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国内企业目前在可降解支架领域的研究与临床进展并不落后于国外同行，国内外目前也几乎没有可降解支架产品上市，雅培和波士顿科学作为行业先行者值得尊敬，它们为国内企业在可降解支架领域的研发提供了宝贵的经验。国内市场已涌现出部分领先企业，乐普NeoVas产品大概率会成为国内第一款上市的可降解支架产品，其上市后的治疗效果和销售前景值得持续关注，或将对国内可降解支架市场带来较大的影响。在未来，可降解材料的突破，降解周期、药物脱洗与支架降解的关系、抗血小板治疗时间等多个方面仍值得进一步深入研究。
