知识干货|不良事件的一般处理流程

名词解释

不良事件（AE），是指在医疗器械临床试验过程中出现的不良医学事件，无论是否与试验医疗器械相关。指受试者发生的任何预期或非预期的不良医疗事件、非预期疾病或损伤、任何不良临床体征(包括异常实验室检查结果),而无论是否与试验用医疗器械有关。

注1:该定义包括与试验用医疗器械或对照器械相关的事件。

注2:该定义包括与所涉手术相关的事件。

注3:该定义仅限于与使用试验用医疗器械或对照器械相关的事件。

医疗器械不良反应（ADE），与试验用医疗器械的使用相关的不良事件。

注1:该定义包括由于使用说明书不足或不适当，或者试验用医疗器械的展开、植入、安装、操作或任何故障导致的不良事件。

注2:该定义包括由于试验用医疗器械的使用错误或故意误用而导致的事件。

注3:如果对比品是医疗器械，则包括“对比品”。

异常有临床意义（CS）异常无临床意义（ NCS），在临床过程中，异常值是指检测值偏出了实验室的正常值范围。有临床意义是指检查数值和正常标准值有差异，对临床疾病的诊断具有一定的参考价值，而无临床意义就是指检查数值的异常，可能由于生理或正常情况下可能出现的变化，对诊断疾病没有判断依据和价值，在临床操作过程中研究者往往会建议患者要定期复查，动态观察，本次无意义，如果有进一步演变就有意义了。

一、不良事件的收集

一般有病人主诉、医生开放式提问、化验单与临床表现判定、门诊诊疗记录、住院期间的治疗记录、护理记录等。

化验单与临床表现判定：

a.筛选前正常，参与试验后异常，研究者判定为异常有临床意义；

b.筛选前异常，参与试验后异常加重，研究者判定为CS。

二、不良事件的判定

1、检查结果的判定

在临床试验过程中，化验结果低于或高于“参考值”不一定是病理状态或患了某种疾病，因为“参考值”只是一个用于参考、指导判断的数值，实际上是正常人群中绝大多数人的平均数值，是一个统计学上的概念，同时化验结果也受很多因素的影响，与患者的年龄、种族、性别、饮食、运动等有关，又受血样采集、血样运输条件、贮存方法、血样预处理的影响，研究者见到化验结果后，也不是单凭参考值就判断有没有疾病，而要结合患者的症状、体征、其他辅助检查等综合分析，最终才会得出患有什么疾病的正确判断。在看化验单后一般只重视最关键的项目就能掌握最重要的信息了，例如血常规化验单，关键要看的主要指标: 白细胞总数、红细胞总数、血红蛋白和血小板，而其他一些次要指标正常的情况下出现高或低，不在参考值范围内，不能说明有疾病; 而当主要指标出现不正常时，这些次要指标全部发挥作用，可作为判断疾病的重要依据。研究者见到化验项目中主要指标明显不正常时，一定会要求患者进一步检查，再结合其他化验、检测结果综合考虑，以便对患者做出正确的诊断与治疗。

在临床试验过程中有无临床意义这个概念是一个比较模糊的概念，临床判断没有明确的标准，对受试者入组前后的化验值应有不同的理解，在入组前的所有化验结果，应等同临床患者一样，对能作出某种疾病诊断或需要对症处理的，应判定为异常有意义，而对出组的受试者来说，如果方案中有明确规定，如某项值超出正常值上限多少，可以认为是有意义等，这样当然理解起来很直观，多数情况下，在方案中没有涉及具体的要求，对检测值的结果只是临床有效性与安全性检查的一个方面，研究者在临床判定过程中应结合其他化验、检测结果综合考虑，有时一个异常值可能是仪器等外界因素引起; 如果只是某项单个值的检测值出现异常，那么需要考虑所用器械是否有文献方面的报道、疾病关联等; 如果是某项值轻微的升高，又找不出相关的证据来支持，多数只是作为一过性的，认为异常无意义; 如果某项值升的很高很高，那么首先应该是复查确认，如果仍然如是，一般认为是有意义。

CS不一定是AE。CS的判断与受试者所患的疾病及表现的症状相关。比如某个实验室检查是异常，恰巧患者本身也有相关临床症状或者疾病有关，通常研究者应该判断为临床有意义; 如果患者没有相关的临床症状和疾病支持，研究者应该考虑是否是一过性的数值，一般判断其为无临床意义。但是这次实验室检查异常是否为AE，这个需要研究者比较患者前后的临床数据，AE的判断是有一个对比，从无到有，从轻到重的过程。

2、门诊诊疗记录

a.合并疾病治疗，如出现症状加重，病情恶化，需记录AE；

b.随访期间有新的疾病治疗记录，需记录AE；

3、住院期间的治疗记录

如出现任何不适症状（含术后并发症），需记录AE（方案规定不作为AE处理的情况除外）。

4、护理记录

如体温、血压、血糖异常升高或者降低，研究者进行了纠正治疗，需记录AE。

5、不良事件分类

6、常见不良事件评价标准

（CTCAE）5.0版

7、相关性评价

肯定有关：反应出现符合试验已知的反应类型。停止试验后改善，重复试验可再次出现该反应。

可能有关：反应出现符合试验已知的反应类型；受试者临床状态或其在试验期间采用的治疗方式也有可能产生该反应。

可能无关：反应出现不太符合试验已知的反应类型；受试者临床状态或其在试验期间采用的治疗方式也有可能产生该反应。

无关：反应出现不符合试验已知的反应类型；受试者临床状态或其在试验期间采用的治疗方式可能产生该反应，受试者状态改善或停止其它治疗反应消除，重复使用其它治疗方式反应出现。

无法评定：反应出现与试验已知的反应类型相似；受试者临床状态或其在试验期间采用的治疗方式也有可能产生该反应。

三、不良事件的记录

任何不良事件，无论其严重性，或是否与试验医疗器械有关都要记录和描述在病历和 CRF的不良事件表上。研究者需确定其发生日期、严重程度、是否采取相应措施，以及本人对不良事件与试验用医疗器械的相关性判断。

应对出现不良事件的受试者进行临床随访至该不良事件转归（恢复至正常状态或基线状态）或至病情稳定。

对于试验结束时尚未转归的不良事件、或者观察期内末次访视时得知的不良事件，研究者应在本次访视后随访至恢复到临床认为的正常或异常但无临床意义的结果。并应按照要求给予必要的治疗、报告和记录。

四、不良事件的报告

AE一般无需上报只需要进行记录。如医院伦理委员会有要求需要定期汇报AE，则按照医院要求进行报告。

五、不良事件的编码

AE是指在临床试验过程中出现的不利的医学事件，无论是否与试验用医疗器械相关，需采集的范围广。此外，由于文化差异、语言等因素，存在同一不良事件有多种描述的差异。众所周知，基于杂乱的数据很难甚至无法进行全面有效的分析，所以对不良事件的标准化即不良事件的编码尤其重要。

国际医学用语词典MedDRA是目前临床试验应用广泛的不良事件编码词典。

六、监查标准

关于科睿

科睿医疗（care-real）是一家医疗器械合同研究组织(CRO)，主要业务为:

●医疗器械全生命周期的临床评价;

●医疗器械多国合规准入全流程策划与一站式服务。

公司专注于医疗器械临床研究与临床评价，包括临床前可行性研究、注册临床研究、研究者发起的临床研究、同品种临床评价、上市后临床研究、真实世界研究。

公司聚焦于大外科、泌外、眼科、皮肤与整形、心内与心外领域，并拥有众多的临床专家资源，以及成功经验。

公司具有完整的临床研究服务组织架构与执行团队、质量管理体系、临床研究数据采集系统，能够满足临床研究与临床评价的全流程服务。

联系我们