2025年1月13日，国家药监局核查中心重磅发布《细胞治疗产品生产检查指南》（以下简称《指南》），这一指南为细胞治疗产品领域带来了重要的规范与指引。一方面，它为细胞治疗产品生产企业提供了明确的操作规范和标准，有助于企业提高生产管理水平和产品质量；另一方面，也为监管部门提供了科学、规范的检查依据，使市场监管更具针对性和有效性。
《指南》从质量管理、厂房与设施设备、物料及产品、生产管理、质量控制、包装和标签、产品追溯系统、供者材料与医疗机构管理几个方面都进行了细致且严格的规范。下文将围绕细胞治疗产品的生产工艺及控制、质量控制的相关条例展开解读，并为生产企业提供系统解决方案，助力企业更好地理解和应用《指南》。
隔离器根据具体细胞治疗产品生产工艺的需求，一般包括操作舱和传递舱，操作舱可配备离心机、显微镜、摇床、温控模块、废弃物传出口和快速传递接口（RTP）等设备，隔离器内部环境应达到A级洁净度级别，确保关键区域有初始气流保护。
细胞制备隔离器性能确认项目包括使用杀孢子剂消除活性生物负荷的效果确认、余孢子剂排残确认、操作舱的洁净度确认、密封性确认等。确认状态应与实际生产工艺需求相符合，如物料和工具的装载量和装载方式。使用杀孢子剂消除活性生物负荷程序需经过验证，关注程序控制参数，如温湿度、杀孢子剂注入速率、熏蒸时间等。
应制定环境监测措施，对操作舱体内部的压差、风速、温湿度、粒子、微生物等进行在线监测，以确保整个生产操作过程中操作舱体内部无菌环境的有效性。监测数据应有记录，并可被追溯。隔离器废液排出系统应确认防污染情况：隔离器内如配备生产设备，应关注杀孢子剂效果确认时指示剂位点的选择、设备表面是否全覆盖。
应建立在传递舱使用杀孢子剂消除细胞样本表面活性生物负荷的程序，关注此过程对细胞样本可能造成的影响和细胞样本外表面的微生物污染水平监测情况。
在利用快速传递接口（RTP）进行无菌传递时，对于RTP对接后形成的外露密封圈，应及时用无菌的消毒剂进行处理，在传递过程中应遵循无菌操作要求，避免触碰密封圈。
每批次产品生产前，应对隔离器内舱体、温控模块舱体和离心机舱体等进行清洁和消毒，清洁和消毒方式应经过确认。应定期检查无菌隔离器的密封完整性。手套完整性测试通常至少在每批次或每阶段性生产的开始和结束时进行，同一批次多次进出隔离器应当在每次使用前后进行手套完整性测试。应关注细胞产品批次间切换时，隔离器防污染措施和有效性评估。
隔离器是细胞治疗产品生产的常见设备，是无菌生产的必要条件，《指南》中对隔离器的要求主要包括以下几个方面：
设备构成与内部环境：一般含操作舱和传递舱；隔离器内部环境应达到A级洁净度级别，关键区域有初始气流保护；
性能确认：需对隔离器性能进行确认，确认状态应与实际生产工艺需求相符合；
环境监测：制定环境监测措施，操作舱体内实现在线监测，监测有记录并可追溯；
清洁消毒与检查：每批次生产前，对隔离器内舱体进行消毒和清洁；定期检查隔离器的密封完整性；按要求进行手套完整性测试；关注批次间切换的防污染措施及有效性评估；
无菌状态维持时长：应确认隔离器的无菌状态维持时长。
创泽生物全自动细胞制备隔离器系统 通过开发高等级机器人系统，搭配细胞显微操控、数据分析、细胞成像技术，可在GMPA级环境下对接蜂巢式培养箱，完成干细胞或免疫细胞在细胞接种、细胞传代、细胞培养、融合度分析、活细胞成像监控、细胞收获、细胞留样及计数等自动化操作，全流程电子批记录，满足电子签名、数据追溯、权限管理、远程警报等智能化需求。
细胞培养常用设备包括二氧化碳培养箱、生物反应器和蜂巢式培养箱。生物反应器主要有搅拌式、波浪式等，搅拌式生物反应器分为不锈钢和一次性系统；波浪式生物反应器需搭配一次性细胞培养袋使用。蜂巢式培养箱由蜂巢式多工位模块及配套的无菌密闭二氧化碳培养箱组成，工位上的各培养箱应采用密闭设计，培养期间的气体交换需经除菌级过滤器处理，配置快速传递接口与细胞制备隔离器无菌对接。
细胞培养是耗时最长也是最可能出现问题的步骤。应为细胞培养设备配备UPS电源。若未使用UPS电源，需检查在意外断电恢复后，细胞培养设备如何恢复到断电之前的运行状态，建立完整、清晰的操作步骤。应关注细胞培养设备所用的压缩空气、氮气、二氧化碳和氧气气源是否符合标准，纯度是否达标，是否符合生物反应器的气源要求，是否经过除菌过滤并符合无菌工艺要求。
蜂巢式培养箱的各个二氧化碳培养工位上宜实现独立的参数控制，应确认各培养箱与细胞制备隔离器进行快速无菌对接的过程符合无菌工艺要求。工位上的各培养箱应逐个进行确认，确认内容包括密封性、温度、湿度和二氧化碳浓度等。需与无菌隔离器对接的蜂巢式培养箱，使用杀孢子剂时应确认消除活性生物负荷的效果及其维持时间，维持时间确认应模拟实际生产过程，包括所需的隔离器与培养箱对接频率。培养箱与隔离器一起使用杀孢子剂消除活性生物负荷后，后续对接均应采取无菌对接的方式，维持培养箱的控制状态。如生产含有传染病病原体的细胞治疗产品，培养系统各个独立培养箱舱体的进排气应防止传染病病原体传播，如根据病原体风险采用净化处理措施、加强培养过程中污染控制措施等。
蜂巢式培养箱通过AGV搬运车可与操控隔离器系统无菌对接，配备智能检测并记录气体实时数据。可满足2022年10月份CDE发布的《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》第六章：宜采用密闭系统或设备进行细胞产品的生产操作；并且洁净度等级可下调至C级环境下生产。
创泽生物细胞制备隔离器与蜂巢式细胞培养系统组合为智能化细胞培养平台，专用于细胞产品的培养和制备，符合中国GMP细胞治疗产品的附录、中国GMP无菌产品生产、中国细胞治疗产品研究与技术评价指导原则、FDA/EMA/NMPA和ISO/PDA/USA/中国药典等法规的要求。