3月26日，BMS与bluebird开发的idecabtagene vicleucel（bb2121），经历了一波三折的审批历程后，终获FDA批准，用于既往经过四线及以上治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，成为首个靶向BCMA的CAR-T产品，商品名Abecma，定价$419,500。该产品于去年5月份向欧洲药品管理局的上市许可申请，预计也将于近期获批。
图片来源：https://www.biopharmadive.com/news/fda-car-t-multiple-myeloma-approval-bristol-myers-bluebird/597438/
此次获批基于KarMMa临床试验，100名回输剂量为300-460×106CAR+T细胞的患者中，总体缓解率为72%，28%的患者达到严格的完全缓解（sCR）。所有产生应答患者的中位缓解时间为30天，中位缓解持续时间（DOR）为11个月，达到sCR患者的中位缓解持续时间为19个月。患者从单采到CAR-T回输的中位等待时间为33天（26-49天），2名患者未能成功制备CAR-T（失败率1.5%）。85%的患者发生CRS，其中3级或3级以上的比例为9%，28%的患者发生神经系统毒副作用，其中3级或3级以上的比例为4%，4%的患者发生噬血细胞淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞激活综合征(HLH/MAS)，均与回输剂量有一定相关性。BCMA是一种跨膜糖蛋白和非酪氨酸激酶受体，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族，特异性表达于晚期记忆B细胞、成熟浆细胞、以及浆细胞样树突细胞表面，在非恶性淋巴组织中，BCMA蛋白仅在生发中心滤泡区表达，套区无表达。BCMA表达的特异性，使其成为治疗多发性骨髓瘤患者的热门靶点。Blenrep是第一个获批的靶向BCMA的抗体偶联药物，于2020年8月先后获得FDA和EMA的批准，用于接受过4种以上疗法（包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的多发性骨髓瘤患者，产品定价为每100毫克约8277美元，相比Abecma的高昂费用，Blenrep可能会成为大部分患者的首选，上市5个月内销售额达4300万美元。以BCMA为靶点的CAR-T产品目前已是“人满为患”，杨森制药与南京传奇联合开发的ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel，西达基奥仑赛）已向FDA和EMA提交上市申请，国内被CDE纳入突破性疗法。科济制药的CT053全人抗BCMA自体CAR-T细胞注射液，信达生物/驯鹿医疗BCMACAR-T细胞疗法，均被CDE纳入突破性疗法，除这三款产品外，恒润达生、重庆精准医疗、普瑞金的靶向BCMA的CAR-T产品获批开展临床试验。
Yescarta获批新适应症，治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤
3月5日，FDA批准Yescarta新适应症，用于治疗已接受过2种或更多种系统治疗方案的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。FL是一种最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），是全球第二大常见的淋巴瘤类型，约占淋巴瘤的22%，是一种生长缓慢、但随着时间的推移会变得更具侵袭性的恶性肿瘤。此次新适应症的批准，基于ZUMA-5临床研究的结果。81例可评估疗效的FL患者，ORR为91%，其中，60%的患者病情获得完全缓解。在所有FL患者中，中位随访14.5个月时，中位DOR尚未达到。在146例可评价安全性的患者中，有8%和21%的患者观察到3级或更高疾病的细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性。
Kymriah新加坡获批
3月12日，新加坡健康科学管理局根据新的细胞、组织和基因治疗产品（CTGTP）监管框架，批准Kymriah（tisagenlecleucel），作为新加坡首个商业化的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，用于治疗2至25岁患有难治性、移植后复发、第二次或多次复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童和年轻成人患者以及接受2种或多种系统疗法后的复发或难治性（r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。根据诺华2020年报，Kymriah已在全球27个国家批准了至少一项适应症，新加坡总医院（SGH）是东南亚首家投入运营的Kymriah治疗中心。
Breyanzi日本获批
3月25日，Breyanzi于日本获批，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者和复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者。Breyanzi于2月份刚获得FDA批准，用于二线治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者
3月份，CDE受理两款干细胞、1款CAR-T、1款溶瘤病毒IND申请
3月3日，浙江生创精准医疗科技有限公司申报的“宫血间充质干细胞注射液”临床试验获CDE受理。此前该公司与树兰（杭州）医院开展的“宫血干细胞治疗乙型肝炎后肝硬化失代偿期的临床研究”完成干细胞临床研究备案，同时根据其官网信息，生创精准医疗的干细胞产品在治疗急性肺损伤、重症肝病和器官纤维化疾病均有多项研究。3月12日，吉美瑞生集团核心平台江西省仙荷医学科技有限公司自主研发的产品REGEND001细胞自体回输制剂再次提交IND申请。REGEND001产品的核心成分为支气管基底层来源的成体肺干细胞，通过向患者肺部移植自体肺干细胞，可以有效地再生肺部呼吸单位，直接改善肺部血-气交换功能，同时拮抗成纤维细胞的增生。2020年7月15日，该产品获批开展临床，用于治疗早、中期特发性肺纤维化。3月4日，乐普生物引进的美国Cold Genesys公司的溶瘤腺病毒CG0070临床申请获CDE受理。CG0070是工程改造的溶瘤腺病毒，在E1A前加了E2F-1启动子，E2F-1受视网膜母细胞瘤抑制蛋白（Rb）的调控，而Rb在膀胱癌中缺失，Rb的缺失激活E2F-1的转录活性，使得E1A基因表达，病毒可以特异性在膀胱癌中复制，用于治疗BCG灌注失败的非肌层浸润膀胱癌患者，II期临床研究中，患者治疗后6个月的完全缓解率为45%，12个月CR率为30%，临床效果显著。3月20日，复星凯特生物科技有限公司的“阿基仑赛注射液”（曾用名：益基利仑赛注射液）临床申请获CDE受理，此前，该产品已递交上市申请，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤纵隔大B细胞淋巴瘤、滤泡性B细胞淋巴瘤的治疗。
临床试验
非基因修饰的多抗原靶向T细胞疗法2期临床试验首例患者完成给药
MarkerTherapeutics开发的Multi TAA T细胞产品MT-401完成首例患者给药，该产品主要针对接受同种异体干细胞移植后的AML患者。Multi TAA是一种非基因修饰的细胞治疗平台，原理很简单，将已知的多种肿瘤相关抗原（PRAME、SSX2、MAGEA4、NY-ESO-1和Survivin）的独特肽段标记到DC细胞表面，构建TAA库，随后利用TAA库向患者自身T细胞呈递相关抗原，扩增能够识别这些TAA的T细胞，回输给患者。由于不需要体外基因编辑，不涉及病毒的制备和转导，成本相对较低，同时回输的T细胞产品能够识别多种抗原，可以降低单一抗原下调引起的“逃逸”。
图片来源：https://markertherapeutics.com/science/manufacturing/
从其公布的治疗MM患者的试验来看，该疗法的临床效果相比CAR-T，仍有较大差距，在12例既往中位治疗线数为3.5线的复发或难治性患者中，接受多剂量的mTAA T细胞回输，ORR为25%，其中仅1例CR。目前，该疗法可能仅适合作为辅助治疗，用于巩固干细胞移植后的临床效果，或者在部分缺乏有效靶点的实体瘤治疗中发挥作用。恒瑞源正（深圳）生物科技有限公司的多抗原自体免疫细胞注射液（MASCT-I）属于同类产品，该公司于2018年递交IND申请，目前尚无进一步消息发布。
Immatics更新TCR-T治疗实体瘤临床数据
3月17日，Immatics公司更新了其开发的TCR-T产品（IMA201、IMA202、IMA203）的初步临床数据，这3款产品分别靶向MAGE4/8、MAGE1和PRAME，用于非小细胞肺癌、头颈癌、黑色素瘤、滑膜肉瘤等多种实体肿瘤的治疗。
图片来源：https://investors.immatics.com/static-files/9fa015be-2552-446d-bffd-f6eeb6c18ded
截至2月16日，共有14名患者入组，中位回输剂量为0.8-6.5×109，10名（1名回输IMA201，5名IMA202、4名IMA203）可评估的患者中，9名患者病情得到控制，8名患者可以观察到明显的肿瘤体积减小，接受IMA203治疗的4名患者中，1例患者获得部分缓解。常见的不良反应包括与清淋相关的血细胞减少，大部分患者发生轻度（1-2级）CRS。3例患者经历了短暂的低到中度(1-2级)神经系统毒性，总体耐受性良好。
CAR-Macrophage完成首例患者给药
3月18日，Carisma Therapeutics对外宣布，已完成新型靶向HER2的嵌合抗原受体巨噬细胞（CT-0508）的I期临床研究完成首例患者给药。该试验拟招募18例HER2阳性的复发/难治性实体瘤患者，计划回输剂量为5×1010细胞，前5例患者将分3次进行输注，确认无严重副反应后将采用一次全部输注方案，该试验是首次在人体内探索CAR-M技术，临床效果如何尚待进一步观察。
骨髓间充质干细胞治疗多发性硬化初显成效
3月24日，BrainStorm CellTherapeutics公布了其骨髓间充质干细胞产品NurOwn在多发性硬化症患者中的临床试验结果。共有20名18岁到65岁的原发性和继发性进展性多发性硬化患者被纳入试验，患者通过髓鞘或脊椎回输3剂NurOwn，每次剂量为1-1.25×108细胞，试验中无与治疗相关的死亡或因症状恶化而导致的不良反应。接受NurOwn治疗的患者中，14%的患者在治疗28周时25英尺步行计时测试中得到25%的改善，13%的MS患者在九孔柱测试中显示出25%的改善，47%的患者在视力测试(LCLA)中至少实现了8个字母的改善，67%的患者在认知处理速度测试（SDMT）中至少实现了3个点的改善。
行业动态
优卡迪靶向CD19的CAR-T产品启动注册临床试验
3月3日，优卡迪注册药物临床试验“具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19基因工程化自体T细胞注射液（ssCART-19）在CD19阳性难治复发急性B淋巴细胞白血病患者中的安全性、耐受性及初步疗效的临床研究”在苏州大学附属第一医院召开项目启动会，开始招募受试者。与其他靶向CD19的CAR-T产品不同，该CAR-T携带IL-6沉默元件，适于中枢神经系统浸润的白血病患者的治疗。
香雪生命科学获1亿元A轮融资，加速布局TCR-T临床开发
3月8日，香雪精准、香雪生命科学与华盖医疗签署融资文件，华盖医疗向香雪生命科学增资1亿元。香雪精准是香雪制药的全资子公司，专注于针对肿瘤的特异性T细胞过继免疫治疗技术的研发及临床应用技术的发展。2019年3月，其原研的TAEST16001注射液（靶向NY-ESO-1的TCR-T产品）新药临床注册申请获得国内首个TCR-T临床试验许可，用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01，肿瘤抗原NY-ESO-1表达为阳性的软组织肉瘤，目前正在进行Ⅰ期临床试验。（以NY-ESO-1为靶点的免疫疗法）
Anixa以卵泡刺激素受体为靶点的新型CAR-T治疗卵巢癌临床试验递交IND
3月22日，Anixa向FDA递交IND申请，拟开展以卵泡刺激素受体（FSHR）为靶点的新型CAR-T治疗卵巢癌临床试验。FSHR在不同组织学类型的妇科恶性肿瘤中均有表达，正常组织中，仅在卵巢颗粒细胞、卵巢内皮细胞上低水平表达，是针对卵巢癌的理想靶点。研究者将全长的卵泡刺激素表达在T细胞表面，利用激素与受体的结合，激活T细胞胞内信号，达到杀伤肿瘤细胞的作用，由于靶点是激素受体，该技术也被称为CER-T(嵌合内分泌受体T细胞)疗法。
图片来源：Clin Cancer Res January 15 2017 (23) (2) 441-453
高瓴创投注资北恒生物，加速通用型免疫细胞治疗研发及临床转化
3月25日，南京北恒生物科技有限公司宣布完成5.2亿人民币B轮融资，本次融资由高瓴创投、德诚资本和八方资本共同领投，蓝驰创投、深创投跟投。CTA101是北恒生物基于第一代通用CAR-T平台开发的抗CD19/CD22的双靶点CAR-T，采用CRISPR基因编辑技术敲除TRAC和CD52，电转加慢病毒转导制备的“现货”CAR-T，去年ASH会议上公布了其治疗难治/复发急性B细胞白血病的安全性及有效性数据。6名既往中位治疗线数为5的患者接受1-3×106/kg细胞治疗后，ORR为83%，且均为MRD阴性的完全缓解，未发生剂量限制性毒性、GvHD以及神经系统毒性，5例（83%）患者发生1-2级CRS，1例（17%）发生3级CRS，未检测到可复制的慢病毒及CRISPR/Cas9基因组编辑相关的不良反应。
图片来源：https://www.bioheng.com/index.php/immune/cart.html
TCR² Therapeutics扩大细胞制备平台，支持gavocabtagene autoleucel的临床及商业化发展
3月29日，TCR²Therapeutics在马里兰州罗克维尔租下85,000平方英尺的细胞生产设施，为gavo-cel的临床及商业化发展做准备，该措施预计将加速公司的商业规模生产时间，在2023年实现投产。与现有的TCR-T技术不同，TRuC-T平台利用抗体实现T细胞的重定向，不依赖TCR与HLA的匹配，同时与CAR-T技术也不通过，TRuC-T利用TCR结构传递胞内信号，理论上可以降低细胞因子的释放水平。gavocabtagene autoleucel（TC-210）以间皮素为靶点，用于治疗间皮素阳性的非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌患者。初步的临床数据表明，接受5×107-1×108 cells/m2细胞治疗的8名患者，均出现肿瘤消退，靶病灶直径总和的中位降幅为43%(5%-75%)，ORR为38%，其中1名患者获得CR。Gavo-cel的耐受性良好，2例(25%)患者经历了3级CRS，没有患者出现神经毒性或“on-target off-tumor”毒性。该公司针对血液恶性肿瘤的另一款候选产品TC-110，正在开展治疗CD19阳性的aALL和NHL患者的临床试验。
图片来源：https://www.tcr2.com/our-approach
