近日，国际知名学术期刊 Cell Discovery 发布了诱导多能干细胞（iPSC）技术最新研究成果。报道称，采用2型糖尿病患者的外周血单个核细胞（PBMC）重编程为自体iPSC，进而建立具有内胚层分化特异性的内胚层干细胞（Endoderm stem cell, EnSC），并以EnSC为种子细胞在体外再造胰岛组织（E-islet），最终治愈一例25年糖尿病病史的患者。
这是国际上首次利用iPSC来源的自体再生胰岛移植成功的病例报道。
图片来源：Cell Discovery
标题为：Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue
研究证明，人类多能干细胞（hPSCs）分化而成的胰腺祖细胞或胰岛组织可以在糖尿病动物模型中存活、发挥功能和逆转高血糖，但hPSCs的临床应用存在局限，诸如细胞分化过程的复杂性，以及可能形成未分化细胞团（畸胎瘤）的风险。因此，研究人员探寻一种更安全的干细胞类型，包括非致瘤性的EnSC，这似乎更适合作为大规模生成胰岛细胞的前体细胞。
研究团队以iPSC重编程技术为基础，建立了GMP条件下的体外定向分化体系（图1），以患者自体EnSC为种子，经过两个关键中间步骤，制备了在形态、内分泌细胞组成及比例、纯度、基因表达、活力、体内外功能等方面与成体胰岛相近的E-islet。此外，动物模型研究中，E-islet成功逆转STZ和Streptozocin诱导的糖尿病小鼠高血糖的指标（图2）。
图1：患者E-islet制备、质量控制及其移植安全性和有效性评估的主要流程概述
鉴于临床前的研究成果，研究团队将120万胰岛当量（IEQ）的E-islets以经皮肝门静脉介入输注方式移植到患者肝脏内，定期观察安全性及有效性相关指标（图3-4）。
（注：该患者59岁，男性，2型糖尿病病史25年，并伴随终末期糖尿病肾病。尽管已接受了肾移植手术，但由于胰岛功能近乎衰竭，每天需多次注射胰岛素。）
术后随访116周，E-islet移植后患者血糖控制随时间持续改善。24小时血糖实时监控设备的数据表明TITR（time-in-tight-range, 每天血糖在3.9~7.8mmol/L的时间）从术前的56.7%上升至第32周的99%；平均血糖波动幅度（MAGE）从术前的5.50 mM 下降到32周的1.60 mM；糖化血红蛋白水平（（HbA1c）从术前6.6%下降至第113周的4.6%；混合膳食耐量试验（mixed-meal tolerance test，MMTT）从术前最高21.3 mM 降低至第105周的9.1 mM，表明术后稳定的餐前血糖水平以及餐后血糖变化幅度的显著降低。随访过程中无严重高血糖（> 13.9 mM）和严重低血糖（<3.9 mM）发生。
患者从术后第11周开始完全脱离外源胰岛素，其他降糖药（拜糖平、二甲双胍）术后逐步减量，并在第48周和56周实现脱离，目前该患者脱离胰岛素长达33个月。
图3：116 周内胰岛素剂量以及TITR、TIR 、HbA1c和CGM测量值
空腹C肽水平较术前增加了3倍；通过MMTT测试，C肽和胰岛素的分泌水平都有了显著的提升，提示胰岛功能恢复。
此外，安全性方面，研究团队通过对患者上腹部的MRI检查和血清肿瘤相关抗原标记物检测，均未发现肿瘤形成。由iPSC分化而成的胰岛组织有效挽救了晚期2型糖尿病患者恢复胰岛功能，展现出巨大的应用潜能。
iPSC指通过导入特定的转录因子将终末分化的体细胞重编程为多能性干细胞，具备超强的分化能力。目前以iPSC为核心的细胞疗法随着CGT产业的快速发展而崭露头角，iPSC重编程和定向分化技术使得低成本、批量生产、工程化改造人体功能细胞成为可能，但iPSC的产业应用尚处于早期阶段。
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