前言
新冠肺炎自从爆发以来，全球范围内造成了巨大的健康和经济危机，医学界迫切需要探索更有效的治疗方法来战胜这一病毒。美国疾控中心CDC报道截至2023年12月8日，变体JN.1在美国约占15%至29%，JN.1是2019新型冠状病毒奥密克戎变异株BA.2.86的分支，它是目前美国增长最快的变体，预计JN.1在SARS-CoV-2基因组序列中所占比例将继续增加。新加坡卫生部宣布自12月19日起恢复通报每日疫情数据，结合我国近期出现的细菌性肺炎、流感、支原体肺炎或其混合感染，新冠叠加感染后的病情严重程度或许加剧，形势依然不容乐观（图1）。
图1 新冠病毒颗粒的透射电子显微照片（图自：NIAID研究所）
目前，COVID-19治疗主要是对症和支持治疗，主要分为抗炎和抗病毒治疗。
一般治疗：隔离、保证营养摄入，注意水、电解质平衡，维持内环境稳定，应用解热、止咳祛痰的药物、监测生命体征，治疗相应基础疾病；
抗病毒药物治疗：奈玛特韦、利托那韦、阿兹夫定、莫诺拉韦等药物；
免疫治疗：激素治疗，白细胞介素受体阻滞剂，JAK抑制剂等；
呼吸支持：重型、危重型呼吸支持治疗。
但这些治疗方式都存在诸多缺点及问题，临床抗病毒治疗能力有限，大剂量使用激素的后遗症，重型、危重型患者急需安全有效的干预措施。
科学前沿
间充质干细胞对COVID-19的治疗作用
有研究结果表明，间充质干细胞（MSCs）已经在许多国家的临床试验中进行了研究，骨髓间充质干细胞来源的外泌体（MSC-Es）可改善一些新冠重型、危重型患者的并发症如炎症瀑布风暴、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和急性肺损伤（ALI）等。
图2 文章：A Randomized Trial of Mesenchymal Stromal Cells for Moderate to Severe Acute Respiratory Distress Syndrome from COVID-19（间充质基质细胞治疗COVID-19所致中度至重度急性呼吸窘迫综合征的随机试验）
作者：Michael E. Bowdish, Christina E. Barkauskas, Jessica R. Overbey , Robert L. Gottlieb , Keren Osman等
Bowdish等报告了骨髓来源的MSC治疗中度至重度COVID-19 ARDS的随机、双盲试验的结果。细胞组患者在研究开始时接受两次200万MSCs/kg的输注治疗，并在4天后再次输注。MSC治疗组（37.5%）与安慰剂组（42.7%）相比，30天后的死亡率更低，但P值不显著（P= 0.43）。对于年龄小于65岁的患者，在预先指定的组分析中MSC治疗对90天死亡率有所降低（图2）。
Dehbidi等人报道骨髓间充质干细胞具有非特化的（non-specialised）、多能性的（multipotent）、可再生的（self‐renewable）、易获得的（easy-accessible）、能够分化成特定的细胞类型的特点。直接或间接与免疫细胞的作用，或通过分泌、旁分泌多种细胞因子来调节免疫系统。通过其迁移、血管生成、归巢、代谢调节、抗炎、抗纤维化和抗凋亡的作用促进组织再生和改善器官功能（图3）。
图3 间充质干细胞（MSCs）对COVID-19的治疗作用
MSCs对COVID-19的治疗作用机制
骨髓间充质干细胞通过与多种免疫细胞潜在的免疫调节（①调节代谢；②CD73的表达调节细胞增殖；③诱导成熟的树突状细胞进入新的Jagged-2依赖的调节树突状细胞；④调节免疫细胞功能）；
骨髓间充质干细胞旁分泌活作用（①将肺泡巨噬细胞的炎症表型（M1）转换为抗炎表型（M2）；释放过氧化酶对肺部炎症相关的氧化应激有保护作用；②对病毒诱导的促炎细胞因子有显著的抑制作用）。
然而，干细胞治疗仍面临一些挑战。首先是干细胞的获取和扩增问题。不同类型的干细胞需要在特殊的培养条件下进行体外扩增，这对于治疗规模化和临床应用带来了一定的难度。其次，干细胞移植需要解决免疫排斥和安全性等问题。针对这些问题，科学家们正在进行大量的研究和实验，以寻找更可行的解决方法。
间充质干细胞来源的外泌体（MSC-Es）治疗COVID-19的作用
与干细胞相伴的外泌体是一种重要的细胞间通讯工具。外泌体是细胞释放的一种小囊泡，含有蛋白质、RNA和其他生物活性分子。近年来，外泌体治疗引起了广泛关注，因为它具有不同于细胞移植的优势。MSC-Es具有较小的体积和较长的稳定性，能够通过血液循环传递到受伤组织，并发挥其治疗作用。MSC-Es也具有抗炎、免疫调节和组织再生作用，共同抑制细胞因子风暴，减少组织损伤等作用。
上海复旦大学华东医院及上海交通大学医学院瑞金医院等联合发表了一篇关于外泌体雾化吸入文章安全性及有效性的研究，对感染COVID-19的7名患者通过气溶胶吸入人脂肪来源的MSC （haMSC-Exos）外泌体进行治疗（图4）。7名重症COVID-19 相关肺炎患者（4名男性和3名女性）每日吸入haMSCs-Exos（2.0 × 108纳米囊泡），并保持连续5天的持续治疗。所有感染COVID-19 患者对haMSC-Exos雾化吸入的耐受性良好，雾化期间无不良事件或临床相关问题出现。7例患者中有4例肺部病变的消退明显，肺部CT成像显示双肺病变在治疗前后对比得到不同程度的改善。
图4 COVID-19患者吸入haMSC-Exos前后胸部CT扫描的变化
间充质干细胞外泌体MSC-Es的作用机制（图5）
逆转急性呼吸窘迫综合征和急性肺损伤，修复肺组织，增加血氧饱和度，降低肺严重程度评分、中性粒细胞积累、纤维蛋白评分和肺泡壁厚度；
间充质干细胞外泌体还可以通过减少促炎因子和增加抗炎因子来抑制细胞因子风暴；
MSC-E mirna重新调节信号通路。miR-182-5p和miR-23a-3p均分别通过降低NF-κB通路的合成和增加其泛素化来降低NF-κB通路启动子的IKKβ水平。Nrf-2信号通路的上调增加了抗氧化剂的释放。因此外泌体可以调节免疫反应，逆转组织损伤。
图5 间充质干细胞外泌体的治疗Covid-19机制
前景与展望
然而，干细胞及其外泌体治疗仍存在一些技术和安全性问题。首先，需要进一步优化干细胞或外泌体的筛选和制备方法，以提高治疗效果和安全性。其次，还需探索更合适的给药途径和剂量，以确保治疗的最佳效果。此外，监管机构需要制定相关的规范和指南，以确保干细胞及其外泌体治疗的安全性和可行性。
干细胞及其外泌体治疗除了在新冠肺炎方面有潜力外，还可以应用于其他疾病的治疗领域。例如，在神经退行性疾病、心血管疾病和器官移植等方面，干细胞及其外泌体已显示出很好的疗效和应用前景。
总结起来，干细胞及其外泌体作为新冠肺炎治疗领域的新希望，具有潜在的疗效和广阔的应用前景。尽管仍需进一步的研究和实践，以证实其安全性和有效性，这一治疗策略将为新冠肺炎患者带来更好的康复和健康。
文章来源：
1. A Randomized Trial of Mesenchymal Stromal Cells for Moderate to Severe Acute Respiratory Distress Syndrome from COVID-19（间充质基质细胞治疗COVID-19所致中度至重度急性呼吸窘迫综合征的随机试验）作者：Michael E. Bowdish, Christina E. Barkauskas, Jessica R. Overbey , Robert L. Gottlieb , Keren Osman等
2. Mesenchymal stem cells and their derived exosomes to combat Covid–19（间充质干细胞及其衍生的外泌体对抗Covid-19）作者：Maryam Yousefi Dehbidi | Nima Goodarzi | Mohammad H. Azhdari | Mohammad Doroudian
3. Nebulized exosomes derived from allogenic adipose tissue mesenchymal stromal cells in patients with severe COVID-19: a pilot study(重症COVID-19患者中来自异体脂肪组织间充质基质细胞的雾化外泌体：一项初步研究)作者：Ying-Gang Zhu,Meng-meng Shi,Antoine Monsel, Cheng-xiang Dai, Xuan Dong, Hong Shen, Su-ke Li, Jing Chang,Cui-li Xu, Ping Li, Jing Wang, Mei-ping Shen, Cheng-jie Ren, De-chang Chen, and Jie-Ming Qu
相关研究
中科睿极独立自主完成的DASEA® 生物智造技术制备的干细胞获得中检院质量检测报告及药监局卫健委备案，与全国大型三甲医院合作获批开展多项干细胞和外泌体的临床研究。
其中，与温州医科大学附属第一医院开展间充质干细胞外泌体治疗新冠的安全性及有效性临床项目，这是目前已知的国内最大规模的再生医学技术治疗新冠肺炎临床研究/国内最大规模的外泌体用于疾病治疗的临床研究项目。
与华中科技大学协和深圳医院开展脐带间充质干细胞外泌体雾化吸入治疗新冠后慢性咳嗽临床研究项目，这是目前已知首个再生医学治疗新冠后遗症的临床研究。
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