医疗行业GLP~1受体激动剂行业研究报告：百亿市场即将打开（下篇）

超重和肥胖会增加患者健康风险，GLP-1 受体激动剂获指南推荐

超重和肥胖症与多种危害生命的疾病相关。根据 WHO，超重和肥胖被定义为会对健 康造成威胁的异常或过量的脂肪蓄积，最根本的发生原因是机体摄入和消耗的热量不平衡 所致。超重和肥胖最主要的危害在于可以导致严重的健康后果，即使一个人只是轻微超重， 患上下述非传染性疾病的风险也会增加，并且随着 BMI 的上升，这些风险也呈上升趋势。超重和肥胖是多种慢性疾病的主要风险因素，例如：

1）心血管疾病（主要是心脏病和中 风）

2）糖尿病及其相关疾病

3）肌肉骨骼疾病，尤其是骨关节炎

4）多种癌症（包含 内膜癌，癌，巢癌，前列腺癌，肝癌，胆囊癌，肾癌和结肠癌）。

BMI 是最广泛使用的肥胖症诊断标准。平均体质量指数（BMI）由于其便捷性和可行 性，是最广泛使用的肥胖指标。根据 WHO 的检测标准，超过 25.0 kg/m2 被认为超重，而 BMI 超过 30.0 kg/m2 被认为是肥胖，但是由于中国人在同等的 BMI 下，较白人拥有更高 的体脂率、更高的心血管疾病风险和全因死亡率，中国人的超重和肥胖定义标准与 WHO 标准不一。根据国内的组织，在中国人群中 BMI 超过 24.0 kg/m2为超重，而 BMI 超过 28.0 kg/m2 被认为是肥胖。

GLP-1 通过调控中枢系统，影响胃口和食物摄入。在进食时，肠道 L 细胞会分泌 GLP-1。GLP-1 通过接触在肝门静脉神经纤维或在腹部的迷走神经（结状节）中的 GLP-1R 与大脑 沟通。随后，GLP-1 通过肠胃道传入的迷走神经纤维激活孤束核(NTS)中生产 GLP-1 的神 经纤维。NTS的神经纤维投射遍及多个食物摄入调节区域，其中大多数区域都含有 GLP-1R， 例如中脑腹侧被盖区(VTA)、伏隔核(NAC)和下丘脑。GLP-1R 存在于整个下丘脑中，特别 是在室旁核 (PVN)和弓状核(ARC)中，其中位于 ARC 抑制食欲的前阿黑皮素(POMC)神经 元群中 GLP-1R 密度更大。GLP-1 通过刺激 POMC 神经元和间接抑制 AgRP / NPY 神经 元来增加饱腹感和减少饥饿，以此减少食物的摄入从而促进减肥。另外 GLP-1 可能也通过 影响味觉来控制食欲。

国内减肥药物治疗使用保守，仅限在成年人中使用。国内肥胖的防治遵守着三级预防 策略。在《中国居民肥胖防治专家共识》中，生活方式干预（主要包含营养、运动和行为 方式干预）被推荐为肥胖的一线治疗手段；虽然药物治疗是肥胖治疗的重要手段之一，但 在国内其使用是比较保守，且可选择的减重药物有限，因此国内药物治疗不像在美国和欧 洲地方那样使用普遍。在生活方式干预效果不佳时，经评估伴有明显胰岛素抵抗时使用， 或其他相关代谢异常的患者可考虑用药减重。目前国内药物治疗，主要在成年人中应用， 暂无儿童使用的药。目前国内唯一获批减肥适应症的是奥利司他，SGLT-2 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂均只被建议用于肥胖或超重的糖尿病患者。

海外肥胖指南中药物治疗使用普遍，GLP-1 受体激动剂为主要推荐。根据《2016 年 美国临床内分泌医师学会/美国内分泌学会肥胖症综合管理临床实践指南》（2016, Garvey et al.），当患者的 BMI 超过 27 kg/m2无论伴不伴有并发症，均可考虑药物治疗。另外根据 《2022 AGA 临床实践指南：成人肥胖患者的药物干预》（2022，Grunvald et al.），若生 活方式干预减重效果不佳，推荐增加药物治疗。4 个被推荐用于治疗的药物分别为司美格 鲁肽 2.4mg、利拉鲁肽 3.0mg、芬特明/托吡酯缓释制剂，以及纳洛酮缓释/安非他酮缓释 制剂，以上药物均可长期使用，具有中等或较大程度的减重作用和较小或不显著的危害性；对于患有肥胖或超重并伴有相关并发症的成年人中，AGA 建议不要使用奥利司他。目前 国内唯一获批的减肥药物是奥利司他，随着国内的指南逐渐和海外指南接近，这意味着未 来国内 GLP-1 受体激动剂类药物在减肥适应症的应用潜力大。

国内获批的减肥药较少，GLP-1 受体激动剂前景光明

GLP-1 受体激动剂减肥效果突出，副作用较为可控。肥胖的药物发展曲折，历史漫长， 许多减肥药曾经被寄于厚望，最后均因出现安全问题被禁用。纵观整个减肥药物发展史， 海外获批的减肥药物众多，出现过各种类别的减肥药物，例如线粒体解偶联剂、拟交感神经药、大麻素 1 受体（CB1）拮抗剂、脂酶抑制剂、血清素（5-HT）受体激动剂和 GLP-1 受体激动剂等。但是大部分的药物由于极为严重的不良反应，在获批后被纷纷被撤回使用， 例如严重的心血管副作用（西布曲明、氟苯丙胺、盐酸右芬氟拉明和彩虹丸）、自杀倾向 （利莫那班）、存在药物依赖和滥用风险（甲基苯丙胺）。在这些获批的药物中，可以看出 GLP-1 受体激动剂类药物的副作用是其中较为温和的，并未出现极其严重的不良反应。从 减肥效果来看，GLP-1 受体激动剂为表现较为突出的一类药物，尤其是司美格鲁肽和安慰 剂相比减重超过 10%。

美国 GLP-1 类似物在减肥适应症中零售处方量最高，未来国内 GLP-1 受体激动剂有 望成为该适应症中的佼佼者。根据 Symphony Health 预测，从 2016 年到 2022 年主流减 肥药零售处方量来看，GLP-1 受体激动剂处方量持续增长；单从 2022 年各类主流减肥药 的零售处方量占比情况来看，占比最高的 2 款减肥药均为 GLP-1 受体激动剂，分别约为 49.67%（司美格鲁肽注）和 33.56%（利拉鲁肽），合计占比超过 80%，而奥利他司的处 方量占比仅为 0.68%。从上述数据中可以看出，GLP-1 受体激动剂在减肥适应症仍处于上 升期而奥利司他已处于衰弱期。与国外市场相比，目前国内仅有奥利司他通过国家药监局 批准的用于减肥适应症，因此减肥药市场竞争格局较为良好；鉴于 GLP-1 受体激动剂优异 的减肥效果和国外减肥药的发展趋势，该类药物在国内上市后有望快速夺得市场份额，拿 到较好的销售额，未来 GLP-1 受体激动剂有望成为肥胖适应症上的领军药物。

减肥用 GLP-1 受体激动剂全球上市后销售持续增长，司美格鲁肽注上市后迅速占据 市场份额。根据诺和诺德公司公告，整体 GLP-1 受体激动剂在减肥领域销售额呈上升趋 势；利拉鲁肽在减肥适应症的销售额自 2016 年起持续增长，2020 年受到新冠疫情冲击 销售额首次呈负增长，但在 2021 年增速开始恢复，在 2022 年增速达到 50%以上，销 售额为 107 亿丹麦克朗（15.2 亿美元左右）。司美格鲁肽作为周制剂、减肥效果突出， 自 2021 年上市后销售额直接达到约 14 亿丹麦克朗，在 2022 年销售额增长超过三倍， 达到 62 亿丹麦克朗（8.8 亿美元左右），证明其在市场上的潜力巨大，未来有望快速替 代利拉鲁肽的位置。从全球销售额来看，减肥用 GLP-1 受体激动剂前景良好。

国内奥利司他销量维持稳定，人们对减肥药物治疗存在需求。奥利司他是目前国内唯 一获批减肥适应症的药物，2000 年在国内上市，2005 年年底更改为非处方药，其非处方 药适应症为：用于肥胖或体重超重患者（体重指数≥24）的治疗。根据 PDB 数据库，在 样本医院中，其销售额从 2012 年到 2019 年呈急速上升趋势，此后其销售额在 1100 多万 元区间波动，在 2022 年达到最高销售额 1363 万元左右。根据药智网，2019 年中国奥利 司他总销售额为 12.7 亿元，整体以线上销售为主，线上渠道占比约 79%。奥利司他并不 包含在国家医保中，属于自费药物，而医院渠道作为非主流渠道仍持续稳定的销售额，证 明了消费者对于减肥药存在需求，愿意为其自费。

肥胖症患者基数大，国内肥胖药市场空间广阔

肥胖问题在国内和全球愈演愈烈，对患者和医疗卫生系统造成巨大负担。随着社会经 济的快速发展、居民生活水平的不断提高，生活方式和膳食结构也发生了重大改变，造成 全球及国内肥胖问题愈加凸显。在过去的 20 年间，国内超重率、肥胖率迅速攀升。根据 中国居民肥胖防治专家共识》（2022，中国营养学会肥胖防控分会等），国内 50%以上的 成年人和约 20%的学龄儿童超重或肥胖；在部分城市中，儿童青少年超重、肥胖率已达 40%。据弗若斯特沙利文分析（转引自中国食品药品网），我国的肥胖症患者人数预计在 2030 年达到 3.29 亿人；全球肥胖症患者人数将在 2030 年达到 19.92 亿人。肥胖问题的 持续加剧，增加了居民卫生保健服务成本，也造成医疗卫生体系负担的加重，据《Health policy and public health implications of obesity in China》预测 2030 年，中国归因于超重 /肥胖的医疗费用将达 4180 亿元人民币左右，约占全国医疗费用总额的 21.5%。

居民可支付收入逐年升高，预计减肥药消费意愿会有所加强。根据国家统计局，2016 年我国居民的人均可支配收入为 23821 元（中位数：20883 元），在 2021 年达到了 35128 元（中位数：29975 元），2016 年到 2021 年的 CAGR 为 8.08%，无论是人均可支配收入 还是中位数都显示了国民消费能力的增强；2016 年和 2021 年全国居民人均支出金额约占 人均可支配收入的 70%左右，显示了人民的消费意愿处在不错的水平。奥利司他并未被纳 入国家医保中，在国内肥胖症暂时未被官方认证为慢性病，因此大概率减肥适应症的药物 预计仍会是自费药物，民众的消费能力的增强有利于减肥药的销售。

减肥用 GLP-1 受体激动剂百亿级蓝海市场。据我们测算，我国 GLP-1 受体激动剂类 减肥药的市场规模预计在 2030 年达到 383 亿元左右，其中在肥胖人群中的市场规模约 255 亿元，在超重人群的市场规模约 129 亿元。

预计 2030 年 GLP-1 受体激动剂在肥胖人群中的市场规模约 255 亿元，按照下述假 设：1）按照国家统计局，2021 年我国大陆人口数为 14.12 亿人，假设到 2030 年我国人 口数维持在 14 亿人；2）根据《Prescribing trends and clinical characteristics of patients starting antiobesity drugs in the United States》（2021,Suissa K et al.），肥胖药物的使用人群主要分布在 18 岁到 74 岁之间；据国家统计局的样本，我国 20-74 岁的人群比例为 76.9%；3）根据《中国居民肥胖防治专家共识》（转引自《中国居民营养与慢性病状况报告 (2020 年)》），2018 年国内肥胖患病率为 16.4%，假设未来该比例会每年增长 0.3%；4）根据《Pharmacotherapy for Obesity—Trends Using a Population Level National Database》（2020, Elangovan A, Shah R, Smith ZL.），美国 2019 年肥胖人群用药比例约 3%，因此假设我国的药物干预比例会在 2030 年达到 2.5%；5）根据 Symphony Health 预测，美国 2022 年主流减肥药零售处方量占比中 GLP-1 受体激动剂占比超过 80%，因此假设我国 GLP-1 受体激动剂的使用比例会在 2030 年达到 85%；6）假设 2023 年到 2025 年 GLP-1 受体激动剂的市场平均价为 800 元/支，后续每年 下降 5%；7）随着国内减肥用 GLP-1 受体激动剂的逐步获批和普及，每人每年使用支数会达到 9 支。

预计 2030 年 GLP-1 受体激动剂在肥胖人群中的市场规模约 129 亿元，按照下述假 设：1）按照国家统计局，2021 年我国大陆人口数为 14.12 亿人，假设到 2030 年我国人 口数维持在 14 亿人；2）根据《Prescribing trends and clinical characteristics of patients starting antiobesity drugs in the United States》（2021,Suissa K et al.），肥胖药物的使用人群主要分布在 18 岁到 74 岁之间；据国家统计局的样本，我国 20-74 岁的人群比例为 76.9%；3）根据《中国居民肥胖防治专家共识》（转引自《中国居民营养与慢性病状况报告 (2020 年）》），2018 年国内肥胖患病率为 16.4%，假设未来该比例会每年增长 0.3%；4）根据《Pharmacotherapy for Obesity—Trends Using a Population Level National Database》（2020, Elangovan A, Shah R, Smith ZL.），美国 2019 年肥胖人群用药比例约 3%。超重人群用药的条件较肥胖人群更加严格，因此假设我国超重人群的药物干预比例会 在 2030 年达到 1.5%；5）根据 Symphony Health 预测，2022 年主流减肥药零售处方量占比中 GLP-1 受体 激动剂占比超过80%，因此假设我国GLP-1受体激动剂的使用比例会在2030年达到85%；6）假设 2023 年到 2025 年 GLP-1 受体激动剂的市场平均价为 800 元/支，后续每年 下降 5%；7）随着国内减肥用 GLP-1 受体激动剂的逐步获批和普及，每人每年使用支数会达到4 支。

国内共有 8 款上市 GLP-1 受体激动剂。根据医药魔方，目前国内上市的 GLP-1 受体 激动剂分别有艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽和司美格鲁肽， 其中贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽为国产 GLP-1 受体激动剂，均用于 2 型糖尿病治疗。在 上市 GLP-1 受体激动剂中周制剂共有 4 款，占总数的一半，可以看出长效周制剂是未来发 展趋势。从年化费用来看，目前 GLP-1 受体激动剂普遍都在 5000 元以上，其中司美格鲁 肽的年化费用约为 10725 元。

司美格鲁肽：利拉鲁肽的继任产品，第二款降糖减肥双适应症 GLP-1

司美格鲁肽拥有较长的半衰期，可作为周制剂使用。司美格鲁肽是诺和诺德继利拉鲁肽后上市的 GLP-1 受体激动剂，亦是全球第二个获得肥胖症和 T2DM 双适应症的 GLP-1 受体激动剂。较利拉鲁肽，司美格鲁肽的半衰期更长为 165 小时（接近 7 天），可以每周 注射一次。其分子结构与天然的 GLP-1 有 94%的同源性，仅在 3 处修饰，第一处是在 34 位上的 Lys 变成了 Arg，第二处是在 26 位的 Lys 上增加了一个 18 碳的脂肪酸；18 碳的脂 肪酸会增强分子和白蛋白结合的能力，通过阻碍司美格鲁肽被酶降解以及延缓肾代谢，延 长其在体内的半衰期；第三处是在 8 位上，Ala 被换成了-Aib，通过妨碍 DPP-4 对 GLP-1 受体激动剂的降解，延长半衰期。

司美格鲁肽降糖效果优越。诺和诺德对司美格鲁肽注射液进行了一系列的试验 （SUSTAIN 系列），对照组从口服降糖药、GLP-1 受体激动剂到胰岛素均有涉及，无论哪 个试验，司美格鲁肽的降糖和减肥疗效均获得有统计学意义的结果，证明司美格鲁肽注射 液的疗效显著。在 SUATAIN1 - SUATAIN6 试验中，对照组的 HbA1c 下降了 0.1%-0.9%， 服用司美格鲁肽的组 HbA1c 下降了 1.1%-1.8%，优于对照组。

司美格鲁肽对比度拉糖肽拥有更好的调控血糖和减重的作用。SUSTAIN 7 是一项针对 服用二甲双胍单药后，血糖仍控制不良（HbA1c 70–105%）的 T2DM 患者的一项多中心 的 3 期随机、平行、开放试验研究，对比司美格鲁肽或度拉糖肽在二甲双胍患者中的疗效。该实验共有 1201 患者参与，其中患者是以 1:1:1:1 的比例随机分配到司美格鲁肽 05 mg, 度拉糖肽 075 mg, 司美格鲁肽 10 mg, 或度拉糖肽 15 mg 四组中。结果显示，和基线 对比使用 0.5 mg 和 1.0 mg 的司美格鲁肽治疗的患者，HbA1c 分别下降了 1.5%和 1.8%， 都显著优于度拉糖肽（p 值00001）。司美格鲁肽在帮助患者减重方面也显示出优势。接受 0.5mg 和 1.0mg 司美格鲁肽治 疗的患者分别平均减掉了 4.6 公斤和 6.5 公斤（度拉糖肽组为 -2.3 公斤和 -3.0 公斤），均 在统计学上有意义（p 值00001）。另外，司美格鲁肽两个剂量组分别有 44%和 63%的 人减掉了 5%的体重。从安全性和耐受性来看，两者的表现相似，两药物最常见的不良事 件均为肠胃道不良反应，在司美格鲁肽两个剂量上的发生率分别为 43%、44%，而在度拉 糖肽剂量组的发生率为 33%和 48%。

司美格鲁肽减肥效果显著。在减重方面，诺和诺德也对司美格鲁肽进行了一系列的试 验（STEP 系列），较安慰剂、体重管理以及服用利拉鲁肽的组别，司美格鲁肽组均展现出 优于对照组的效果，尤其在 STEP5 实验中，司美减重效果达到 16.7%，而对照组仅为-0.6%， 两者减重差距达到 16.1%。

司美格鲁肽自上市后国内外销售情况较好。根据诺和诺德官网，司美格鲁肽（包含 2 型糖尿病和减肥适应症）的全球销售额持续增长，2022 年整体（降糖+减肥适应症）销售 额达到 659 亿丹麦克朗（等于 94 亿美元左右）。根据 PDB 数据库，司美格鲁肽自国内上 市以后，每个季度销售金额也持续上升，在 2022Q4 达到 1.77 亿元。根据 2022 年全球药 品销售额 TOP100（转引自 insight 数据库微信公众号），司美格鲁肽（降糖）上市不到 5 年，仅依靠 2 型糖尿病适应症销售额排名就达到 13 名，展示出重磅 GLP-1 受体激动剂的 前景。

=

替尔泊肽：礼来的下一代重磅产品，有望成为新一代降糖药销量冠军

替尔泊肽双适应症均获得 FDA 授予的快速通道资格。替尔泊肽（Tirzepatide）是礼 来继度拉糖肽后研发的重磅 GLP-1 和 GIP 双靶激动剂，于 2022 年 5 月在美国上市，到 2022 年底销售额就达到 4.8 亿美元。替尔泊肽申报 T2DM 和肥胖症均获得了 FDA 的快速 审批资格认可。替尔泊肽是一个 39 氨基酸长的多肽分子，其结构主要基于天然的 GIP 进 行修饰，修饰包括：在 20 位的 Lys 上增加了一个 20 碳的脂肪酸、在 2 和 13 位上 Arg 都 被替换成了-Aib，阻碍 DPP-4 降解以及能更好的和白蛋白结合延长半衰期，其半衰期大 致为 5 天。

替尔泊肽降糖效果优秀。礼来对替尔泊肽进行了一系列的试验（SURPASS 系列）， 对照组有安慰剂、司美格鲁肽、德谷胰岛素、甘精胰岛素，无论是哪个实验，替尔泊肽的 降糖和减肥疗效均获得有统计学意义的结果，证明其疗效优秀。在SURPASS系列试验中， 除 SURPASS-2 外，替尔泊肽组的 HbA1c 水平下降了 1.9%-2.6%，而对照组下降了 0%-1.4%，两者差距明显。

降糖效果优于度拉糖肽和司美格鲁肽，目前为全球疗效最优的 GLP-1 受体激动剂。1） SURPASS-2 是一项为期 40 周的随机、开放标签临床试验，在每天至少接受 1500 mg 二 甲双胍治疗却仍血糖那个控制不良的成人 2 型糖尿病患者中，比较了替尔泊肽或者司美格 鲁肽治疗的有效性和安全性。总计 1879 名患者参与了临床，以 1:1:1:1 的比例被分入 4 个 实验组分别为替尔泊肽 5mg/10mg/15mg 和司美格鲁肽 1mg。所有三个剂量的替尔泊肽（5 mg，10 mg 和 15 mg）均实现 HbA1c 和减重统计学上显著优于司美格鲁肽。替尔泊肽和 司美格鲁肽组的不良反应相似，其中恶心、腹泻、呕吐最多见。2）公司一项在日本进行的临床，针对停用口服降血糖药单药或未经治疗的的成人 2 型糖尿病患者，比较了替尔泊肽或者度拉糖肽治疗的有效性和安全性。替尔泊肽三个剂量 的 HbA1c 降低效果均明显优于度拉糖肽组的患者（P 值 0.001），减轻体重的作用也是替 尔泊肽的效果更优。替尔泊肽剂量组的严重不良反应在 5%到 6.33%之间，其安全性特征 与其他 GLP-1 受体激动剂一致。

替尔泊肽减重效果出众，15mg 剂量组较基线平均减重达到 22.4%。SURMOUNT-1 是利尔泊肽在减肥适应症的一项多中心的 3 期双盲、随机、安慰剂对照研究，总共纳入 2539 名 BMI≥30 kg/m2 或≥27 kg/m2且至少拥有一种体重相关的并发症（不包括 T2DM）的成 年人。患者被分成 4 列队，以 1:1:1:1 的比例随机分组，分为替尔泊肽 5 mg、10 mg、 15 mg 与安慰剂组。参与者会每周接受一次注射，到 72 周为止。据临床数据，治疗 72 周时，替尔泊肽的平均体重降幅（和绝对值）在 5 mg、10mg 和 15mg 剂量组为分别为 16.0%（16 公斤），21.4%（22 公斤），和 22.5%（24 公斤）， 而安慰剂组的体重降幅仅为 2.4% (2 公斤）。此外，替尔泊肽各剂量组体重降幅超过 5%的 受试者分别为 89%（5 mg 组）和 96%（10 mg 和 15 mg 组），而安慰剂对照组仅为 28%。上述数据都昭示着替尔泊肽减肥效果优越。替尔泊肽的总体安全性和耐受性良好，最常报 告的不良事件与胃肠道有关（通常为轻度至中度）。对于接受替尔泊肽治疗的受试者，恶 心、腹泻、呕吐和便秘的发生率高于安慰剂组。

针对 2 型糖尿病和肥胖适应症，国产 GLP-1 谁将突围而出？

国内有 6 款创新药处于临床 3 期。在 2 型糖尿病领域，国内已经有 8 款上市的 GLP-1 受体激动剂。国内处于临床阶段（申请上市到批准临床）的创新药共有 30 款（不包含研 发终止的新药和复方药物），7 款处于临床 3 期（礼来的替尔泊肽已申报上市），其中国内 企业主导的 3 期临床创新药共有 6 款，包括信达的 Mazdutide、派格生物的 PB-119、先 为达生物的 Ecnoglutide、鸿运华宁的格鲁塔珠单抗、银诺医药的苏帕鲁肽、常山生化的 艾本那肽，且以上药物均为周制剂（格鲁塔珠单抗为双周制剂）。司美格鲁肽和替尔泊肽 为目前控糖效果最好的 GLP-1 受体激动剂，拥有优异的疗效和先发优势，我们预计将是后 续上市的国产 GLP-1 受体激动剂强劲的竞争对手。

国产短效 GLP-1 受体激动剂仿制药有望先行上市，信达生物的长效 GLP-1 受体激动 剂进度领先。目前全球获批的肥胖症 GLP-1 受体激动剂仅有诺和诺德的利拉鲁肽（商品名：Saxenda）和司美格鲁肽（商品名：Wegovy），而国内目前尚未有 GLP-1 受体激动剂获批 肥胖适应症。根据 insight 数据库，目前国内进展最快的药物是上海仁会生物的贝那鲁肽和 华东医药的利拉鲁肽仿制药，以上均为日制剂以及均处于申报阶段。诺和诺德的司美格鲁 肽在国内临床进展靠前，其作为周制剂，减肥效果优越，综合实力强劲，目前已完成 3 期 国际多中心临床（共入组 300 例国内患者）。目前来看后续进展较快的周制剂 GLP-1 受体 激动剂有礼来的替尔泊肽（已完成国内 3 期临床试验）以及信达和礼来合作的 Mazdutide。Mazdutide 目前已开始临床 III 期，为国内企业主导的进度最快的 GLP-1 受体激动剂减肥 药，有望成为第一款上市的减肥用国产 GLP-1 受体激动剂，具有先发优势。

市场的教育和循证医学的助力，促使 GLP-1 受体激动剂新品放量节奏显著加快。2005 年全球首个 GLP-1 受体激动剂艾塞那肽获批上市，后续陆续有 10 多款同靶点产品获批上 市。伴随着以诺和诺德和礼来为代表的 MNC 药企对于患者和医生的教育以及迭代产品带 来更好的疗效，GLP-1 受体激动剂产品的营收天花板被不断打开，放量节奏也在不断加快。

受益 GLP-1 受体激动剂终端快速放量，多肽合成产业链有望呈爆发之势

生物发酵和化学合成是当前 GLP-1 受体激动剂产品主要生产方式。包含利拉鲁肽、 司美格鲁肽以及替尔泊肽在内的重磅 GLP-1 受体激动剂产品均属于多肽类药物，其生产方 式主要可以分为生物发酵和化学合成两种。生物发酵指的是通过 DNA 重组技术，将编码 多肽的 DNA 重组到表达载体中，利用微生物（例如大肠杆菌）进行发酵表达生产，诺和 诺德原研的利拉鲁肽和司美格鲁肽均采用这类方法制备肽段主链。另外一种是通过化学合 成的方式，利用各个氨基酸的逐步脱水键合形成长肽链，主要有固相合成和液相合成，固 相合成相比于液相合成最大的区别在于使用了固相合成载体，代表产品有艾塞那肽和替尔 泊肽。

化学合成在 GLP-1 受体激动剂产品制备上采用比例有望提升。生物发酵和化学合成 方法有着各自的优劣势。从肽链包含的氨基酸个数考虑，利用重组 DNA 进行发酵的方式 在制备长肽链（超过 30 个氨基酸）时具有成本优势。化学合成方法中，液相合成适合短 肽链（小于 10 个氨基酸）制备，固相合成适合中长肽（不超过 50 个氨基酸）制备。但对 于 GLP-1 受体激动剂多肽产品来说，为了防止在体内被 DPP-4 蛋白酶酶解，会采用非天 然氨基酸 Aib（DNA 不能编码）进行替换；另一方面，为了延长药物半衰期，会在侧链进 行化学修饰（例如脂肪酸和 PEG 修饰）。礼来公司最新获批的替尔泊肽，由于含有 2 个 Aib 以及化学修饰，采用化学合成（液相合成和固相合成混合模式）进行制备。

GLP-1 受体激动剂产业链中多肽合成、上游供应链固相合成载体以及溶剂厂商有望受 益。终端销售额的快速放量带动了 GLP-1 受体激动剂产品对应 API 的需求量，根据诺和 诺德年报数据，2021 年司美格鲁肽的 API 需求量是 2019 年的 4 倍。根据 Polypeptide 公告数据，2020 年全球多肽 API 有 18 亿美元市场，其中高达 65%的市场是通过外采 （CDMO 和仿制药供应商）购入，自产仅有 35%。我们认为拥有合规大产能的多肽合成 厂商有望显著受益 GLP-1 受体激动剂产业链，包括多肽 CDMO 厂商以及仿制药供应商。

原研的司美格鲁肽采用 DNA 重组技术合成主链，但从国内厂商当前司美格鲁肽原料 药的布局来看，以固相合成技术为主，其中天吉生物、诺泰生物以及健翔生物公布的司美 格鲁肽原料药均是采用固相合成技术生产。替尔泊肽在合成四个中间体片段时，也需要采 用固相合成技术。在多肽固相合成生产中，固相合成载体以及相应溶剂（DMF、乙腈以及 二氯甲烷等）均是重要原材料。对于固相合成载体来说，当前的负载量普遍在 0.5-0.7mmol/g，对于分子量为 1000Da 的多肽中间体来说，生产 1 吨的产品，我们估计固 相合成载体的理论需求量接近 2 吨；而根据诺泰生物的环评资料“《寡核苷酸单体产业化 生产项目环境影响报告书》”， 生产 1000kg 的司美格鲁肽（索马鲁肽）原料药每年约需要 2.18 吨的乙腈溶剂和 1.27 吨的 DMF 溶剂。我们认为 GLP-1 受体激动剂重磅级产品持续 放量，上游产业链的固相合成载体以及溶剂厂商亦有望受益。比如其中，药明康德 TIDES 业务中，多肽和寡核苷酸的 D&M 业务 2022 年营收 15.78 亿元，同比增长 337%；凯莱英 包含多肽业务的化学大分子板块 2022 年营收 3.73 亿元，同比增长 139%。