近年来，双靶小核酸药物凭借其协同增效和避免联合用药等优势，已成为全球医药领域最炙手可热的赛道之一。尽管双靶小核酸药物前景广阔，但其合成生产却面临多重技术瓶颈，成为制约管线推进的关键障碍。
市场如火如荼
双靶小核酸引领研发新浪潮
当前，全球多家药企正密集布局双靶小核酸药物这一赛道，推动药物研发前向临床落地迈进。尤其是双靶siRNA（小干扰RNA）药物凭借“同时沉默多个关键致病基因”的突破性优势，成为破解单一靶点干预局限的重要方案。这一趋势在近期的行业动态中得到了充分印证：
9月2日，由RNAi（RNA干扰）领域先驱John Maraganore创立的Corsera Health，宣布其双靶siRNA药物计划于2025年底进入临床。该药物能同时靶向PCSK9与AGT，并用于治疗高血脂疾病。
紧随其后，9月17日迈威生物通过一个临床前双靶siRNA管线的“NewCo模式”成功出海，与Kalexo达成潜在总额高达10亿美元的合作。
同期在第18届国际IgA肾病研讨会上，前沿生物首次发布具有全球首创潜力的双靶siRNA药物的临床前数据。该药物对双靶点的抑制率高达约95%，且有望实现每4-6个月给药一次的突破性给药周期。
就在10月21日，时安生物自主研发的双靶siRNA药物SA1211正式获得NMPA临床试验许可，成为全球慢性HBV（乙型肝炎）治疗领域首个进入临床阶段的双靶siRNA管线。
热度背后：双靶siRNA技术突破
与治疗效果的双重加持
上述案例展现的热度背后，是双靶siRNA的特殊药物设计所带来的优势。传统siRNA由正义链和反义链互补组成（图1A），而双靶siRNA利用连接臂（linker）将两组siRNA拼接到一起（图1B），形成一个独立单元。其中反义链a和反义链b可以经过设计，分别靶向不同mRNA靶点，实现双靶（dual-targeting）。
图1. 传统siRNA（A）和双靶siRNA（B）的结构示意图
这种双靶设计能够带来以下治疗相关的优势：
一、协同增效，突破单靶瓶颈。许多疾病并非单一因素驱动。双靶设计能够多通路协调干预疾病进程。以上述时安生物的SA1211为例，这款针对HBV的双靶siRNA能够同时靶向HBX基因（HBV X蛋白）和PD-L1基因（细胞程序死亡-配体1）。两个靶点分别能抑制HBX mRNA（信使RNA）与PD-L1 mRNA，从而阻断病毒复制，同时“唤醒”免疫系统，减少HBV的免疫逃逸。
二、避免联合用药，降低剂量相关毒性。相比于联合使用两种不同的siRNA，双靶siRNA只需更低总剂量，因此能够避免高剂量带来的毒性，提升安全性。
三、体内暴露可控，避免双峰现象。从PK（药代动力学）角度而言，两种 siRNA 会有不同的吸收与清除速率，导致两种药物的血药浓度曲线呈“双峰”。而双靶siRNA作为单一分子并不会出现这种情况，因此能够同步沉默双靶点，实现更好的药效协同。
机遇下的挑战：
双靶小核酸合成生产的“高门槛”
双靶siRNA带来了以上优势的同时，也带来了合成上的挑战，成为制约管线推进的关键障碍：
一、长度翻倍的正义链。由于双靶siRNA的正义链需要互补两条反义链，其长度将达到40nt左右，比传统siRNA的正义链增加一倍。因此，固相合成时需要的偶联步骤也将增多，而累计产率也将显著降低。
二、额外的linker修饰。不同于传统siRNA，正义链还需要引入linker修饰。以TEG（四乙二醇）linker为例，如果使用TEG亚磷酰胺进行合成，不仅会增加偶联步骤的数量，其带来的空间位阻也会进一步降低合成效率。
三、大规模生产。Corsera Health近期宣布其针对高血脂疾病的双靶siRNA药物临床计划，标志着双靶siRNA向常见代谢疾病领域进军。这意味着双靶siRNA在未来会有更广的用户覆盖和更大的规模化生产需求。考虑到上述的合成门槛，双靶siRNA的大规模生产将成为一个重大挑战。
兆维科技双平台驱动，
破解双靶siRNA产业化难题
兆维科技作为全球范围卓越的基因单体供应商，已在核酸领域深耕近30年。我们在不断提升已有的固相合成平台的同时，也率先提供化学酶连合成平台，为双靶siRNA产业化提供助力。
固相合成平台。兆维科技基于自身核酸全产业链优势，能从上游原料（如亚磷酰胺/GalNAc/NTP）到下游纯化及制剂进行完整的质量控制，并以此提供高质量、低成本、且稳定的核酸产品。此外，兆维科技的固相合成平台配有目前业界最大规模的1800 mmol合成仪器，GMP规模化能力可达到公斤级。
图2. 双靶siRNA的化学酶连接合成策略。（A）使用固相合成法得到更短的片段。（B）通过杂交使片段互补，得到酶连接位点。（C）使用连接酶连接各个位点，形成完整的双靶siRNA。
化学酶连合成平台。图2展示了兆维科技提供的最新化学酶连合成平台。该平台无需一次合成完整的长链正义链，而是先用固相合成得到多个短片段（图2A），从而确保合成质量和产率。然后再使用连接酶（ligase），将各个片段连接（ligation）到一起，形成完整的双靶siRNA（图2C）。这种合成策略具有以下特色：
一、更高的产率。由于固相合成长度的缩短，每个短片段的纯度和产率就能得到保障，尤其是携带linker修饰的正义链2（图2A）。偶合步骤的减少也能相应的降低试剂成本。
二、一锅法酶连接。酶连接反应无需分步操作，而是通过一锅法将各个片段转换为完整的双链siRNA产物。
三、更简易的纯化方案。通常情况下，合成每个短片段后需要层析纯化（图2A）。而兆维科技的化学酶连合成平台能够采用酶连接后纯化的方案，省去固相合成后的纯化步骤，从而降低成本并提升产率。
目前，兆维科技双平台已成功助力多个项目走向临床，其中包括助力时安生物全球首款单分子双靶siRNA药物获批临床，以及鼎乐新为全球首款酶法工艺siRNA药物获批临床！
2025 年11 月 6 日（周四）19:00-20:30，兆维科技将携手医麦客开展「传统 VS 新型小核酸合成技术--技术差异、优势突破及应用实践」主题直播课。兆维科技总裁助理兼技术总监蔡坤博士以及高级研究员曹毅仁博士将从技术差异，优势突破以及案例拆解三个方面，深入探讨传统与新型合成工艺技术，诚邀大家报名交流学习！
结语
双靶小核酸药物正开启创新治疗的新纪元，作为深耕小核酸 CDMO 领域的领军者，兆维科技以 "化学酶连 + 固相" 双平台技术矩阵，破解合成效率、规模化生产与纯度控制的核心难题。
未来，兆维科技将持续迭代技术平台，以更高效、更可靠的 CDMO 服务，助力全球创新药企加速双靶小核酸药物的研发与商业化进程，让更多突破性疗法早日惠及患者！
关于 兆维科技
深耕核酸领域27年，上海兆维科技发展有限公司是一家专业的核酸CDMO 和原材料供应商，致力于提供高质量、高价值的产品和服务。
公司建有 mRNA CDMO 和小核酸药物 CDMO 的全产业链平台，为客户提供临床前到商业化阶段的开发和生产服务。公司另有亚磷酰胺类产品线，年产能达 58 吨，以及支持超 105 亿剂 mRNA 疫苗的原料产能。
公司不仅拥有吨级以上的核酸药物生产基地，能够满足从小试到商业化上市的生产需求，还自主研发了酶法连接合成等技术平台，为核酸药物提供更具性价比和可持续放大的制造解决方案。
公司与世界各地的生物技术和制药公司建立了长期合作关系，为众多临床阶段和已商业化的核酸管线供应原料，成功交付多个核酸药物CDMO项目。欲了解更多兆维科技及其产品服务信息，请访问官网www.hongene.com 并关注我们的公众号“上海兆维 Hongene”。
