急性呼吸窘迫综合症（ARDS）于 1994 年首次被欧美共识会议（AECC）定义为各种致病因素（除心源性因素外）导致的急性、进行性、缺氧性呼吸衰竭。2012 年，美国胸科学会提出了 ARDS 的新定义。但至今为止，ARDS 仍是呼吸系统急重症之一，造成严重的社会医疗负担。在美国，每年约有 19 000 人诊断为 ARDS，约有 74 500 人最终死亡，医院有 38.5% 的患者死于急性肺损伤（ALI），41.1% 的患者死于 ARDS。目前，ARDS 的治疗主要为控制原发病、遏制其诱导的全身失控性炎症反应，呼吸支持治疗，严格的液体复苏及体外膜氧合技术（EcMo）等，效果均差强人意。但近十年来间充质干细胞（MSCs）被发现具有再生修复、免疫调节、促组织新生等功能，具有治疗 ARDS 的理论可能性，MSCs 已成为未来 ARDS 研究的主要趋势之一。
间充质干细胞的来源及现状
间充质干细胞 Mesenchymal Stromal（Stem）Cells（以下简称 MSCs），是来源于间质的、具有自我更新能力、可向多种成熟细胞分化的干细胞家族重要成员。最早由 A.J. Friedenstein 和同事在骨髓间质中发现，后续研究发现其亦存在于多种组织中（包括脐带血、脐带胶质、胎盘、脂肪组织及肺等），并拥有巨大的分化潜能，可分化成骨骼、软骨、脂肪、肌腱、韧带等结缔组织。因此被命名为间充质干细胞。近年来 MSCs 研究取得非常大的进展，各种理论和临床资料层出不穷。
理论新进展——MSCs 治疗 ARDS 的机制
MSCs 的旁分泌作用
大量的实验数据已经证实，MSCs 通过旁分泌机制实现抑制炎症反应、抗细胞凋亡等组织保护功能。MSCs 可分泌多种细胞因子和活性代谢产物至微环境中，减少炎症反应。例如，MSCs 分泌的 IL-6、PGE-2、IL-10 可抑制 T 细胞增殖、活化，阻止树突状细胞成熟。另外一些细胞因子（如 HGF、bFGF、BDNF、PDGF 等）及一系列蛋白多糖复合物（如透明质酸、TSG-6、PTX3/TSG14 等）也被证明可抑制受损部位过度活跃的炎症反应。
另外，MSCs 可向环境中释放微粒。微粒是一种具有生物活性的膜性小囊泡，其内包含蛋白质、mRNA、miRNA 以及其他一些生物活性物质，可作为介质参与细胞间“交流”，调节免疫细胞行为。MSCs 的微粒被证实可减少细胞毒性 T 细胞诱导的细胞凋亡，减少 B 细胞增殖，刺激调节性T细胞及骨髓样抑制细胞生成等功能。近年来越来越多的研究直接地证明了 MSCs 分泌的微粒在肺部疾病中发挥保护作用。
诱导分化、再生修复功能
ARDS 的主要病理改变为肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞受损。有效地修复这些受损的细胞是早期治疗 ARDS 的关键。目前研究者普遍认为外源性 MSCs 可“归巢”于损伤的部位诱导分化为肺组织细胞, 从而缓解肺损伤。研究已证实人类骨髓细胞可表达四种不同类型的上皮表型，可转化为间质成纤维细胞、肌成纤维细胞、肺上皮细胞、血管内皮细胞及平滑肌细胞。
但目前仅能在非常苛刻的条件下证明外源性 MSCs 在受损组织内的分化转变。甚至在肾损伤的动物模型中，虽观察到静脉注射 MSCs 后肾功能的改善，却无法证明由 MSCs 分化而来的肾小球细胞或内皮细胞的存在。研究者认为这可能与 MSCs 的实验剂量较低及存活时间过短相关，但仍需更多的研究来证实其在受损组织中的分化能力。
免疫调节
ARDS 是系统性炎症反应综合征的一部分，是在肺泡毛细血管水平由细胞和体液介导的急性炎症反应。近年来的研究更具体的展现了 MSCs 对 ARDS 过度活化的炎症反应的抑制作用。
对适应性免疫的调节 树突状细胞是激活 T 细胞的主要抗原呈递细胞。MSCs 可使成熟的树突状细胞向调节型树突状细胞分化，后者不能有效刺激T细胞使其活化，也可令 T 细胞转为调节状态，后者是非常有效的免疫抑制细胞，可分泌 IL-10、TGF-β 等抗炎因子。MSCs 还可抑制 CD4+ 及 CD8+ T 细胞的增殖、减少细胞毒性 T 细胞和 B 细胞生成。
B 细胞也受 MSCs 影响，共同培养 MSCs 和 B 细胞可抑制B细胞应答能力，减少免疫球蛋白的生成，免疫趋化作用也被减弱。MSCs 还可通过分泌 TGF-β、PGE-2、HGF、IDO 等细胞因子，抑制 B 细胞向分泌细胞分化1499。
对固有免疫的调节 MSCs 可通过释放一系列细胞活性因子（包括 TGF-β、IFN-γ、PGE2、IL-10、TNF-α 等），与巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞作用来调节固有免疫系统。MSCs 还可 COX2 和 IDO 的表达，使促炎症反应的 M1 巨噬细胞向抗炎症反应的 M2 巨噬细胞转化。
补体系统也可与 MSCs 相互作用。MSCs 可表达 C3a 和 C5a 受体，与 C3a 和 C5a 嵌合后，促进 MSCs 增殖，并增加其停留在机体内的时间。
通过增加抗菌肽的分泌，MSCs 可增强细菌的清除，减轻菌血症，改善肺部血管通透性。
抗纤维化、促血管生成作用
早期研究已发现 MSCs 可通过旁分泌（分泌 IL-1 受体拮抗因子、HGF）改善肺纤维化。MSCs 的培养液中含有大量的促血管生成因子和抗细胞凋亡因子（如 bFGF、VEGF、PlGF、MCP-1 等），这些因子有助于毛细血管样结构生成，减轻内皮细胞的凋亡。Koch JM 等证实 MSC 在血管损伤中具有保护作用，接受 MSCs 治疗的小鼠血管损伤部位康复所需时间更短。
在实际应用方面的新进展
如何调控 MSCs 的免疫调节能力
MSCs 同时具有抑制炎症反应和促进炎症反应的能力，多种因素可影响这种免疫调节平衡。例如，环境中细胞因子的浓度可使 MSCs 具有不同的表现，相对低浓度的 TNF-α 或 IFN-γ 可使 MSCs 表现为促炎症反应（促进 T 细胞增殖），相对高浓度的 TNF-α 可使 MSCs 表现为抑制炎症反应，具体机制可能与其释放的一系列介质（TSG6、PGE2、STC-1、IL-1Ra、STNFR1 等）有关，一些分子通道（如 NF-kB，PI3K，Akt 和 JAK-STAT）也参与了上述调控过程。如何人为的控制这种免疫调节能力，使其更多的表现出对过度活跃的炎症反应的抑制作用，近年来出现了一些新技术手段。
基因工程技术 稍早已有研究证明利用质粒转染 MSCs 使其高表达 Ang-1 可能增强其组织保护能力，利用慢病毒载体使 MSCs 高表达 ACE2 也被发现具有更强的促内皮修复、抑制炎症因子（如 TNF-α、IL-6）分泌能力，而 ACE2 在抵抗血管紧缩素II（angiotensin II）对内皮造成的促炎、促调零作用中期主要作用。Min 等也证明高表达 ACE2 的 MSCs 在动物肺损伤模型中有抑制炎症反应、减少肺水肿及肺纤维化的效果。另外，高表达 sST2 的 MSCs 在动物急性肺损伤模型中也同样展现了更强的抑制炎症的能力。
细胞因子/小分子培养 用特定细胞因子或小分子物质体预处理 MSCs 后，可能获得更好的组织保护作用。Mias C 等利用褪黑素处理 MSCs 后使其表现出更强的促血管生成和促细胞分裂能力。
微粒子工程手段 microparticle engineering approach Sudhir H 等利用一种名为 PLGA 的微粒子，将 NF-kB 分子通道抑制剂送入 MSCs。细胞微环境中的 TNF-a 可通过分子通道 NF-Kβ 使 MSCs 向促炎症反应类型转化。sudhir H 等通过实验证实，通过微粒子工程手段改造的 MSCs 在微环境中的促炎症反应能力被抑制（分泌促炎因子如 IL-6、MCP-1、RANTES 减少）、抑制炎症反应（减弱单核细胞的迁移、减少胶原蛋白的沉积）的能力得到增强。
MSCs 研究中所面临问题
最新开展的一些早期临床试验结果不尽人意，Weiss DJ 等利用 MSC 治疗 COPD 患者的 1 期临床试验，虽证实其短期安全性，但未获得功能性上的有效数据。Wilson JG以及 Zheng G等对 ARDS 患者进行了 MSCs 治疗的一期临床试验，没有获得治疗效果方面的有利数据。MSCs 应用于临床，尚有许多未解决的问题。
MSCs 的迁移和存活问题
MSCs 发挥功效的先决条件是具有迁移至受损组织的能力，早已有研究发现 MSCs 可能具有定向迁移到受损、病变部位的能力，但也有研究认为能定位于受损组织的 MSCs 仅是少部分。短期追踪进入动物或人体的 MSCs，发现其最初在肺内聚集（35%），注射后 10 天开始向脾和肝内转移。
MSCs 在体内的迁移受多种表面粘附分子（如 CD44、JAM-A、VLA-4/VCAM1、SDF-1/CXCR4、CXCL5/CXCR2 等）调节。在炎症、损伤、肿瘤等疾病情况下，MSCs 在体内的分布还受其他多种因素影响。例如，射线照射可增加 MSCs 的移植率；多发性骨髓瘤细胞产生的趋化因子 CCL25 可吸引 MSC 定位到肿瘤部位；选择蛋白 E 和 P 可促使 MSCs 定位于缺血部位。
已有大量的研究希望通过人为手段提高 MSCs 的定位能力，其中细胞因子或活性物质预处理这种方式取得了进展。例如，Young W等利用 DMPE-PEGs、FITC 等小分子物质与 CXCR4 分子联合，再通过与 MSCs 共同培养，使其表现出更高的组织定位能力。但 MSCs 的来源、培养及扩增方式等因素均可影响其表面分子的表达。而且在改变 MSCs 表面分子时需保证其细胞活性、治疗效果等不受影响，目前仍无有效的办法能使 MSCs 精确定位于受损组织。
来源导致的效果差异
虽然研究人员认为来源于不同组织的 MSCs 具有类似的细胞表面标志物和分化路径，但同时也发现这些细胞在基因表达及其他功能上的一些差别。Pilz 等发现骨源性 MSCs 与胎盘来源的 MSCs 差异性表达 CD146 及膜相关性碱性磷酸酶。比较来自人类胎盘不同部位（羊膜面、子宫内膜面）的 MSCs，可发现至少 100 种基因的表达差异，同时，它们与骨髓来源 MSCs 存在更显著的差别。Sara R等发现骨髓来源的 MSCs 在形态上更大更长，但增殖能力比肺组织来源的 MSCs 稍低，骨髓来源的 MSCs 更多的表达 CD105 和 HLA I 类表面标记因子，分泌较少的 MCP-1，而 MCP-1 被证明对细菌导致的肺炎有明显保护作用。另外，不同来源的 MSCs 也表达不同的表面“归巢”因子，对不同的组织表现出不同的定位能力。
展望
MSCs 在 ARDS 治疗中展现出的前景十分可观。理论上，MSCs 可通过诱导分化修复受损的肺泡-毛细血管屏障，同时调节失衡的免疫反应，减少肺组织免疫损害，并促进肺组织新生。一些前期临床试验也在一定程度上证实 MSCs 应用于患者的安全性，如何通过人为手段使 MSCs 具有更高效的定位能力、更精确的免疫调节功能、更安全的应用效果，现有的研究已经提供了包括基因工程、微粒子工程、预培养等手段，在理论上提高了 MSCs 的使用效率。
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