干细胞 | 阿尔兹海默病患者的曙光- 大数跨境

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干细胞 | 阿尔兹海默病患者的曙光

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2020-06-20

导读：阿尔兹海默病阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障

阿尔兹海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能障碍等全面性痴呆表现为特征。目前，阿尔兹海默病的治疗只能早期控制一些症状，但是不能阻断病情的进展，是我们这个时代在社会、经济和医疗上所面临的巨大挑战之一。

《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就有一位痴呆症患者产生。全球目前至少有5000万的痴呆患者。到了2050年，这个数字预计将达到1.52亿。其中，有约60-70%为阿尔茨海默病患者。

在中国，目前约有1000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年，我国的阿尔茨海默病患者将超过4000万人，比加拿大的总人口还要多。在美国，现（2020年3月前）估计阿尔兹海默病65岁以上的患者有582万，到2050年，患有阿尔茨海默病的老年性痴呆的65岁及以上的患者人数可能会增加到1380万。根据2018年美国官方正式记录，美国有122,019人死于阿尔茨海默病，这使阿尔茨海默病成为美国人第六大死亡原因。而在65岁及以上的美国人当中，阿尔茨海默病是死亡的第五大原因。

美国阿尔兹海默症患病率
年龄	患病率	人数
65-74岁	17%	约100万人
75-84岁	47%	约270万人
≥85岁	36%	约210万人

01

AD病理机制

tau蛋白是对结构支持和轴突运输重要的神经元内的细胞内微管相关蛋白，tau蛋白的过度磷酸化，导致微管塌陷并聚集成神经原纤维缠结。

β-和γ-分泌酶对APP蛋白的连续切割导致β淀粉样蛋白（Aβ）的蛋白片段在细胞外积聚和聚集，在AD脑中作为淀粉样斑块可见。然而，人体临床试验的结果表明淀粉样蛋白病理学与临床症状无关，因此可能不是治疗相关的靶标。

AD的第三个核心特征是存在活化的小胶质细胞，即中枢神经系统（CNS）的常驻巨噬细胞，与淀粉样蛋白斑块密切相关。正常情况下，小胶质细胞能清除Aβ蛋白。但是在慢性炎症环境下，小胶质细胞被激活为M1表型，不仅吞噬能力下降，而且分泌的大量炎症因子进一步损伤神经细胞；Aβ又可以反过来激活小胶质细胞产生的IL-1β等炎症因子，造成神经元变性坏死。

大量神经元的死亡和神经突触丧失是AD的第四个核心特征，并且是AD认知衰退（患者变痴呆）的最重要原因。

02

AD与再生医学

近年来，随着人们对干细胞研究的不断深入，研究人员提出的神经再生理论以及干细胞在组织工程中的广泛应用，干细胞治疗阿尔兹海默病被越来越多的研究人员关注到。根据现已发表的文献数量来看，有关于阿尔兹海默病的研究呈现逐年上升的趋势，研究主要集中在“神经干细胞、NSCs、神经干细胞移植、神经细胞、干细胞、骨髓间充质干细胞、干细胞移植”等方面。

阿尔茨海默病研究发文量趋势图(依据 CNKI 中文数据库统计)

（来源：DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1817）

阿尔茨海默病研究发文量趋势图(依据 ISI Web of Knowledge

系列数据库，包括 Web of Science 中的 SCIE、SSCI、ISTP，JCR

期刊影响因子，ESI，BP 生物学文摘，MEDLINE 等系列数据库)

（来源：DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1817）

阿尔兹海默病研究主题分布

（来源：DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1817）

阿尔兹海默病研究前沿关键词知识图谱

（来源：DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1817）

当前干细胞移植治疗阿尔茨海默病的研究可归纳为以下方面：

神经干细胞和胚胎干细胞诱导的神经球移植治疗阿尔茨海默病；
骨髓间充质干细胞移植治疗阿尔茨海默病；
干细胞治疗阿尔茨海默病的可能机制；
促进内源性干细胞分化治疗阿尔茨海默病；
外源性干细胞移植治疗阿尔茨海默病（单纯神经干细胞移植和基因工程加工后的神经干细胞移植）。

这些研究为阿尔兹海默病的治疗提供新思路：

神经细胞替换法

利用胚胎干细胞或诱导的多潜能干细胞（ips）分化为神经干细胞，或者直接用神经干细胞移植入脑代替死亡的神经干细胞，起到治疗效果。

间充质干细胞疗法

间充质干细胞疗法：利用间充质干细胞分泌的因子，改善大脑微环境，刺激神经干细胞的增殖和分化；减少大脑炎症因子和减少氧化应激水平，同时上调脑部营养因子（BDNF）和突触素（SYN），促进损伤神经细胞的修复和神经再生；间充质干细胞还具有免疫调节功能，发挥抗炎作用。

03

案例分享

济南长城医院对10例阿尔兹海默病患者进行干细胞移植治疗，按治疗方法分为干细胞原位治疗组（6例）和自体骨髓干细胞治疗组（4例）。

干细胞原位治疗组：重组人粒细胞集落刺激因子+丹参注射液

自体骨髓干细胞治疗组：自体骨髓干细胞+干细胞原位治疗

干细胞治疗前、治疗 3 个月后进行简易智能测量、日常生活活动能力评分及外周血细胞监测，并对患者神经功能变化及不良反应进行评价。

结果：干细胞原位治疗组 6 例患者未发现任何不良反应，外周血白细胞计数控制在（35~40）×10⁹L-1。治疗后 3 个月时简易智能测量评分及日常生活活动能力评分均高于治疗前（P < 0.05）。自体骨髓干细胞治疗组 4 例患者治疗后3 个月时简易智能测量评分及日常生活活动能力评分均显著高于治疗前（P < 0.01）。

结论：骨髓间充质干细胞移植治疗阿尔茨海默病近期疗效明显，不良反应较少，与干细胞原位治疗联合应用疗效更佳，其远期疗效还需要进一步随访和观察。

在Clinicaltrials上有10项干细胞治疗阿尔兹海默病的临床研究登记注册，韩国有5项，而且发表了1篇SCI文章。在这项MSC治疗AD的临床研究中，采用MSCs治疗9名轻中度AD患者（50-75岁），在海马体等多部位微注射，2年后ADAS-Cog评分、S-IADL评分和MMSE评分均下降明显；没观察到肿瘤形成。