MSCs在多发性硬化症中的应用

多发性硬化( multiple sclerosis，MS)是一种T细胞介导的自身免疫炎性中枢神经脱髓鞘疾病, 常累及脊髓至大脑白质，也可累及大脑灰质及周围神经，以青少年群体多发。

作为全球最为常见的神经疾病之一， MS在很多国家都是年轻患者非创伤性神经性残疾的首要病因。

MS的临床症状包括感觉异常、四肢运动功能障碍、视觉损害、共济失调和精神症状；部分患者有眼球震颤，形式多变。

1、遗传因素：患者一级亲属的发病风险约为普通人群的7倍。

2、病毒感染：MS的发病诱因为前驱病毒感染，继而引发多种免疫细胞功能紊乱，随之介导自身免疫反应。T细胞分泌大量炎性细胞因子和趋化因子，招募炎症细胞，引发炎性破坏；B细胞通过细胞介导的细胞毒作用（ADCC）引起髓鞘损害和轴索损伤。最终导致神经功能缺失。

3、光照不足和Vd缺乏：流行病学和实验室证实高Vd水平可降低患病风险。

目前，临床上主要采用激素联合免疫抑制剂和β干扰素治疗MS，但这种治疗方法只能部分改善患者的临床症状及延缓其疾病进展，而无法逆转炎症对神经轴索和神经元的损伤。不仅存在严重的副作用，而且大多数患者无法控制病情，一般持续发展20~30年直至死亡，少数患者甚至在几年内就走完整个生命历程，非常令人痛心和悲哀!

MSC 存在于人体骨髓、胎盘和脐带等组织中，是一种具有自我更新和多向分化潜能的细胞，可直接替代受损细胞或通过多种机制间接发挥内源性修复作用，如免疫调节、分泌神经营养因子等。近年来，干细胞治疗MS 的研究已成为热点。

细胞间的直接作用主要体现在对多种免疫细胞活动的影响。MSC可作用于CD4＋T细胞，抑制辅助性T细胞1的增殖，促进具有抗炎作用的调节性T 细胞的产生。此外，MSC 还可以抑制CD8＋T细胞的细胞毒作用，减少T 细胞对神经髓鞘的直接损伤作用。

MSC可以分泌多种抑制炎症的细胞因子，发挥免疫抑制作用。主要是吲哚胺2，3-二氧化酶（indoleamine-2，3-dioxygenase，IDO）和一氧化氮（nitric oxide，NO），发挥了尤为重要的作用。

正常人体内，介导免疫耐受的调节性T细胞与参与自身免疫的辅助性T细胞17处于动态平衡状态；而MS患者体内这一平衡被打破，辅助性T细胞17与调节性T细胞的比值显著高于正常人群，导致自身免疫对机体的破坏。MSC可以促进调节性T细胞的增殖，恢复辅助性T细胞17与调节性T细胞的正常比值。

MSC具有在特定环境下分化为神经细胞的功能，这对于受损神经修复的研究具有重要意义。研究表明MSC可透过血脑屏障进入脑内，并在此分化为神经细胞。

患者，男，17岁，因“反复头痛3年，视物模糊10天”。入院前3年患儿出现反复头痛，不伴发热、咳嗽、抽搐。多次于外院行头颅MRI 显示脑、脊髓、胸髓多发脱髓鞘病变(多处脑组织可见片状不规则异常改变；头颅MRI：颈髓中部可见斑片状异常信号，符合脊髓脱髓鞘病变；颅MRI：脑及胸髓内多发病变)。淋巴细胞亚群示：CD19+20%，CD20+ 17.3%。

左图：头颅MR 示双侧侧脑室旁多个点状、右侧半卵园中心多个片状T2 高信号。右图：头颅MR 示右侧侧脑室顶部多个片状T2 Flare 高信号。

以骨髓间充质干细胞治疗，输注MSCs前患儿双下肢仍有麻木、乏力感，在扶持下可站立及勉强走动。第1次治疗一周后，双下肢肌力较前好转，感觉较前灵敏，无麻木感，能独立行走几步。患儿第3次治疗后，可独行20余米，双下肢感觉障碍较前明显好转。第5次输注MSCs后患儿运动能力明显好转，可跑步200多米。疗程全部完成后，运动能力基本维持正常。在MSCs治疗期间患儿淋巴细胞亚群CD19+、CD20+ 一直保持正常水平。

看到上面的案例，真心为接受治疗的孩子感到高兴。也希望类似的科研成果能逐步应用于患者，造福于人。