导读：
同样诞生于19世纪最后十年的放疗和免疫治疗，走过各自的百年历程之后，终于在21世纪的第二个十年走到了一起。
二者的结合，既是强强联合，又是优势互补。
本文要点
免疫治疗百年史以及阿喀琉斯之踵
放疗如何一步步破除肿瘤对免疫治疗耍的花招；
放疗+免疫治疗的临床研究井喷，Durvalumab成为最大看点。
1890年，年仅28岁的实习医生William Coley，亲眼目睹了一位花季少女因患癌症死亡。面对癌症的无力感，让他决定寻找治疗癌症的良方[1，2]。
三年之后，他发现活的化脓链球菌竟然可以治好部分患者的癌症，正是Coley这个发现，开启了癌症的免疫治疗，而他采用的方法，也被后世称为“Coley毒素”疗法。
1895年，德国人伦琴发现了X射线，给Coley的研究工作带来了不小的麻烦。
因为，在X射线被发现的两个月之后，一个和Coley一样胆大的年轻人，用X射线进行了人类历史上第一次有记载的癌症放射治疗[3]。
在那个属于物理学家的年代里，X射线的发现，立即在全世界范围内的各个领域，掀起了研究热潮。很快，居里夫人发现了镭，解决了放射物质的来源，放射治疗的剂量、时间、模式和防护措施等问题都迎刃而解。
法国放射学家Henri Coutard在1934年的“临门一脚”，终于让放疗成为一种癌症治疗手段。此后，放疗与手术和化疗一起，并称抗癌的“三驾马车”[4]。
时至今日，从理论上讲，65%-75%的癌症患者在治疗过程中需要用到放疗，在美国等发达国家，实际接受放疗的患者比例也接近了50%[5]。放疗的地位可见一斑。
相比于放疗的顺风顺水，免疫治疗的发展算得上是命途多舛。
免疫治疗之难
实际上，早在1893年，Coley公布研究成果的时候，肿瘤学界都是抱着看“祖传老偏方”的姿态去怀疑他的。美国癌症协会更是毫不留情面地质疑道，“我们还需要更多的研究来确定这种疗法对癌症患者的可能益处，如果有的话。”[6]
当然，从今天往回看，肿瘤学界质疑Coley是完全有道理的。在那个年代，学界对人体免疫系统的认知几乎为零，过了半个多世纪，才看到了一丝丝光亮。毕竟与简洁优雅的物理学相比，生命系统要复杂的太多太多。
免疫治疗的曙光初现在千禧龙年——2000年。科学家和医生在转移性黑色素瘤患者身上，第一次见识到了免疫治疗的威力。十一年之后，全球第一个免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体获得FDA的上市批准。真正让免疫治疗家喻户晓的，还是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂。
无论是靶向CTLA-4的免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤，第一次让世人见识了免疫治疗的“超长待机”能力[7]；还是PD-1抗体把复发/难治性非小细胞肺癌的5年生存率，从5%提升到16%[8]，我们都能切实的感受到，免疫治疗给癌症带来了革命性的变化。
不过，免疫治疗的不足也非常明显，仅有10%-30%的患者响应免疫检查点抑制剂的治疗。这与癌细胞、免疫系统和肿瘤微环境的复杂性密不可分。
从癌细胞的角度来讲，为了避免被杀伤性T细胞识别，它会降低主要组织相容性复合体（MHC）的表达，增加有免疫抑制作用的表面蛋白或细胞因子的表达，或者通过特殊信号招募髓源性免疫抑制细胞进入肿瘤[9]。
人体免疫系统的复杂程度让人咋舌。杀伤性T细胞除了要面对自身的PD-1表达水平之外，它的抗癌活性还受其他辅助性免疫细胞和抑制性免疫细胞的影响[10]。
肿瘤微环境是免疫细胞和癌细胞作战的第一线，这里的环境极其恶劣。不仅有各种癌细胞的代谢产物抑制免疫细胞的活性，甚至肿瘤的基质细胞，也参与到抑制免疫细胞活性的过程中[11]。
鉴于上述总情况的复杂性，免疫治疗联合手术、放疗、化疗、靶向治疗，甚至是免疫治疗之间的联合，成为近年来的研究热点。尤其是与放疗的联合。
放疗给免疫治疗插上翅膀
由于放疗自身的特点，长期以来，学界都有个猜测，放疗可以增强免疫治疗的作用[12]。近年来，这个猜测正在被越来越多的临床证据证实。
例如PACIFIC这个三期临床试验[13]。在这个全球多中心的大型三期临床试验中，研究人员一共招募了来自26个国家235家医院的713名不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后接受的PD-L1单抗Durvalumab（简称“I”药）的巩固治疗。
最终，那些接受了Durvalumab治疗的患者：无疾病进展生存期从5.6个月提升到16.8个月，患者的疾病进展或死亡风险降低了48%。生存率方面，目前Durvalumab治疗组66.3%的2年生存率，也好过单纯放化疗的55.6%。
同步放化疗+Durvalumab免疫治疗，现在已经是美国NCCN指南推荐的III期不可手术肺癌患者一线标准方案[14]。不仅如此，欧洲ESMO和中国CSCO指南也将其作为1A类证据，推荐为III期肺癌患者的新的标准治疗方案。
在刚刚闭幕的2019年ASCO年会上。PACIFIC的三年随访数据发布，Durvalumab治疗组的患者三年生存率高达57%，而安慰剂组只有43.5%，患者的死亡风险降低了31%。
免疫治疗和放疗的发展时间线
放疗联合免疫治疗之所以能起到1+1＞2的效果，这与二者之间相互增益的抗癌机制有关。
首先，放疗可以全面引发免疫细胞对癌细胞的识别。
放疗可以直接导致癌细胞以凋亡、坏死和自噬等方式死亡[15]。上述死亡方式，促进肿瘤细胞释放肿瘤特异性抗原，增加免疫细胞发现癌细胞的机会。射线可以直接破坏细胞的DNA，让癌细胞产生新抗原，这也会引发应答[16]。甚至还有研究表明，放疗可以上调肿瘤MHC-I的表达，从而能够更好地呈递肿瘤特异性抗原，增强肿瘤对细胞毒性T细胞的可见性[17]。
其次，一些先天免疫通路可以在放疗的过程中被激活，进而调节T细胞免疫活性。
我们都知道，虽然免疫系统对肿瘤的抵抗，主要依赖于获得性免疫，但先天性免疫在其中也起到一定的作用。尤其是cGAS-STING这条重要的通路。
之前有研究表明，在接受放疗时，如果阻断树突细胞的cGAS-STING通路，T细胞的抗癌活性就会被削弱[18]。这应该主要是因为，放疗导致癌细胞DNA断裂，被cGAS-STING通路发现，上调I型干扰素的表达，促进了T细胞的抗癌活性。
免疫治疗+放疗治疗肺癌的机制
第三，放疗可以调节肿瘤微环境，增加肿瘤微环境中趋化因子CXCL10和CXCL16的水平[20]，促进杀伤T细胞往肿瘤迁移。在放疗的过程中，癌细胞表面的PD-L1表达水平会上升[21]，进而增强PD-L1抗体的治疗效果[22]。
此外，之前有早期研究表明，放疗诱导的免疫响应效果可能依赖于放疗的剂量[23，24]。在这个基础上美国MD Anderson癌症中心立体放射外科中心主任张玉蛟教授等人，提出了免疫治疗联合立体定向消融放疗（I-SABR）治疗不能手术的早期肺癌患者[25]。2019年，张教授又升级了I-SABR概念，主张同时对多个肿瘤病灶开火，全面提升免疫响应水平[26]。
免疫治疗+放疗，两种互相增益的治疗方式
实际上，有很多肿瘤对放疗耐药，其中一个重要原因是肿瘤内部因血管异常或功能失调而缺氧。这种缺氧的状态，会导致，在相同辐射剂量的情况下，DNA的损伤更少[27]。不仅如此，缺氧还会通过积累和稳定缺氧诱导因子-1（HIF1）来驱动对放疗的抗性[28]。
近来已经有研究表明，免疫检查点抑制剂不仅可以激活杀伤性T细胞，还可以使肿瘤血管正常化[29，30]，减轻肿瘤缺氧的状态，增加肿瘤对放疗敏感的可能性。
也正是因为放疗和免疫治疗互相增益，因此，目前放疗联合免疫治疗在临床上的使用，有三种形式[10]：先放疗再免疫治疗的序贯治疗（Sequential therapy），几轮免疫治疗之后再同时放疗的诱导治疗（Induction therapy），同时开展放疗和免疫治疗的同步治疗（Concurrent therapy）。
三种不同的免疫治疗+放疗方案
至于上面的三种形式哪种更好，目前没有确切答案[10]。这主要是因为免疫检查点抑制剂的作用靶点有差异，患者的临床分期也存在差异。所以，需要根据药物和患者自身的情况，探索最合适的联合治疗方式。
放疗+免疫，现状和未来
自James Allison于1996年发现CTLA-4可以作为抗肿瘤的免疫治疗靶点以来，积攒了100年力量的免疫肿瘤学，终于迎来全面爆发。
在过去的一二十年中，科学家和临床医生已经开展数百个临床试验，来研究免疫疗法在多种癌症类型中的效果。
2018年年初，来自内布拉斯加大学医学中心和德州大学MD安德森癌症中心的科学家，分析了近10年放疗联合免疫治疗的临床研究[31]。截止文章成文时，累计有161个临床研究正在开，或者即将开展。
不同年份免疫治疗+放疗临床试验数量，及不同癌种的分布
从数据来看，作者认为免疫治疗联合放疗是全世界肿瘤治疗的主要前沿。自2015年以来，Pembrolizumab一直主导着免疫+放疗临床试验。但是受PACIFIC试验结果的影响，在一系列即将进行的临床试验中，PD-L1单抗Durvalumab已成为新的研发基石，是开展临床研究最多的免疫治疗药物。
不过在这之前，科学家和临床医师们还需要针对不同的癌种，不同的分期，在结合不用的免疫检查点抑制剂，更深入地探索放疗的剂量、次数、时间，以及先后顺序，还有更好的控制联合治疗的副作用，才能让患者从放疗和免疫治疗的联合中获益更大。
总而言之，看现在，PACIFIC方案（放化疗+Durvalumab单抗）是唯一的放疗联合免疫治疗的成功探索，但看未来，免疫治疗联合放疗，必然会成为抗击癌症的重要治疗手段。
