干细胞应用 | 《生命科学杂志》：间充质干细胞与免疫的相互作用——从基础研究到临床应用实践

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大多数多细胞生物组织都具备一定程度的再生能力。哺乳动物组织中不仅具有诸如骨骼肌干细胞、精原干细胞等专能干细胞，同时也存在诸如神经干细胞和造血干细胞等多能干细胞 。

20 世纪60年代，骨髓基质中发现了一种多能干细胞，异位移植后能够形成新的骨结构，被定义为成纤维细胞集落形成单位，之后更名为间充质干细胞 (MSCs)。尽管定义模糊，MSCs 的“干性”仍可由其三向 ( 脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞 ) 分化潜能体现。

目前尚未发现体内特异性追踪MSCs的合适标记蛋白。体外扩增的MSCs的输注实验为我们认识和理解MSCs的迁移，在损伤组织定植提供了重要研究基础。MSCs向损伤部位的募集是其参与调控组织修复所必需的。在多种动物模型 (心肌梗死、外伤性脑损伤、肝纤维化、化学性肺损伤及肿瘤模型等)中均发现，MSCs 经静脉输注后向损伤组织的迁移。

除了自身MSCs，同种异体和异种来源的MSCs在免疫功能健全的机体中也能发挥组织损伤修复的作用。

MSCs的治疗效果主要通过分泌和表达一系列免疫抑制因子、细胞因子、生长因子等调控炎症和组织稳态，这些因子共同作用抑制炎症反应，调节内皮细胞和成纤维细胞的活性和功能，促进组织原位前体细胞增殖分化，介导组织修复再生。

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科学家们发现MSCs可以广泛抑制多种免疫细胞的活化和功能，包括巨噬细胞、粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞等。

MSCs不仅抑制T淋巴细胞增殖，同时能抑制初始T细胞向Th1和Th2细胞亚群分化，促进调节性T细胞(regulatory T cells, Treg) 的产生。不仅如此，MSCs还可以通过影响树突状细胞（DC），间接诱导 Treg。

此外，MSCs 可以促进促炎的 I 型巨噬细胞向抗炎症 II 型巨噬细胞转换，治疗败血症，并可以下调IL-2或IL-15诱导的自然杀伤细胞（NK）活化。这一系列强有力的免疫调节功能赋予MSCs治疗多种炎症相关疾病的可能，真正实现MSCs的高效临床应用。

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MSCs的免疫调节能力取决于其所处微环境中各种炎症介质的种类和浓度，不同的炎症状态极大地影响了MSCs对疾病的治疗作用。

研究发现，在强炎症状态下MSCs可以有效地治疗移植物抗宿主病(graftversus-host disease, GVHD)，但是若将MSCs在骨髓移植同一天输注，即炎症反应尚未开始时，治疗效果不显著。此外，MSCs对于处于缓解期的实验性自身免疫性脑脊髓炎几乎没有疗效。

由此看来，MSCs的免疫调节能力的确具有很强的可塑性，与炎症状态密切相关。

在炎症性疾病的病理进程中，高水平的炎症因子浓度往往与疾病的急性期密切相关，而在疾病的慢性或缓解期，炎症因子呈现相对较低浓度，可能是机体的自我修复阶段。

究其原因，主要是低水平的炎症因子不足以诱导MSCs表达高水平iNOS或IDO发挥免疫抑制作用，反而会在MSCs分泌大量趋化因子的作用下招募淋巴细胞至其周围，加剧炎症反应。因此，NO和IDO是调控MSCs免疫调节功能的“开关”。

在炎症过程中，免疫系统的细胞因子、趋化因子及相关免疫细胞处于动态变化，不同免疫细胞发挥不同的功能。其中，效应性T细胞和调节性T细胞分别是促进炎症和对抗炎症反应的重要细胞。

Th1和Th17属于具有促炎作用的效应性T细胞，产生的IFN-γ、TNF-α和IL-17在多种自身免疫性疾病和感染中主导病理过程。在这些疾病的病理进程中，MSCs也被招募至炎症部位，参与调节炎症反应，协助组织修复或再生。炎症部位的细胞因子在赋予MSCs免疫抑制功能时是必不可少的，其中IFN-γ与TNF-α的协同作用则尤为重要。因此，炎症微环境中细胞因子的种类和浓度决定MSCs的免疫调节能力。

MSCs广泛分布于几乎所有组织中，在炎症环境中具有强大的免疫抑制功能，那么为什么内源性的MSCs不能像外源输注的MSCs一样缓解免疫失衡呢？

其中一种可能是，MSCs免疫调控功能是体外培养过程中获得的；另一个可能的解释是，一般体外培养MSCs的用量是每只小鼠1×10^6 到2×10^6，人每千克1×10^6到2×10^6，这种高剂量注射，再加上MSCs向损伤部位聚集的特性，使体外注射的MSCs功能增强。

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从2004年MSCs成功治疗9岁男孩严重类固醇和环孢霉素抵抗GVHD以来，许多动物实验和临床研究都提示MSCs治疗器官衰竭性疾病的广阔应用前景。

目前，NIH注册登记的临床试验中有500多项与MSCs相关。许多研究证明MSCs可显著改善心血管疾病、肝脏疾病、GVHD和自身免疫性疾病。在治疗过程中，MSCs和炎症相互作用发挥着关键作用。

因此，有人建议免疫调控能力应作为MSCs产品的标准之一。不同疾病过程中，炎症组织的免疫微环境千变万化，从而对MSCs也有不同的影响，这在一定程度上决定了输注MSCs的命运和治疗效果。

MSCs免疫调控的可塑性应作为其临床应用指导的重要依据，同时也可以通过修饰其免疫调控功能提高治疗效果。相关临床研究发现，MSCs对免疫抑制剂抵抗的急性炎症疾病最为有效。

MSCs 临床应用的首次成功就是将异体同单倍型骨髓来源的MSCs 输注至环孢霉素和类固醇抵抗的IV级急性GVHD患者体内，其他如系统性红斑狼疮等药物抵抗性炎症疾病都有被MSCs成功治愈的例子。

在这种免疫抑制剂抵抗患者中，可能是持续炎症激发了MSCs的免疫抑制功能。相反，在免疫抑制剂敏感患者中，MSCs和环孢霉素或类固醇联合治疗反而没有治疗效果。因此，MSCs临床疗效主要取决于其接触到的炎症因子水平。

所以，输注前先用炎症因子预处理MSCs可作为强化MSCs免疫抑制能力的方式。在肠炎或急性心肌缺血损伤动物模型中，这种预处理确实提高了MSCs的治疗效果。此外，IFN-γ 预处理的MSCs治疗可大大提高GVHD小鼠的存活率。这种预处理可能是模拟了疾病炎症环境，这一治疗策略的成功也说明炎症在激活MSCs免疫抑制功能中发挥的重要作用。

大量数据表明炎症状态决定MSCs的功能命运。临床上应用的抗炎治疗可能会改变组织微环境中炎症因子谱，从而影响MSCs疗效。

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近年来，大量研究以崭新的视角揭示了MSCs在炎症和组织修复过程中的作用。

除了MSCs的分化潜能，它的免疫调节功能也赋予它在治疗免疫相关疾病中的应用潜能，并备受关注。虽然MSCs在损伤部位长期定植和其对疾病治疗效果之间的关系尚未明确，但是外源输注MSCs的确可以被招募至损伤部位，参与调控损伤微环境。MSCs的组织修复能力依赖于较强的炎症刺激，其不仅赋予MSCs免疫抑制功能，而且促进MSCs分泌大量生长因子。

然而，炎症环境并不是恒定的，MSCs可因不同炎症水平或细胞因子种类以及免疫抑制剂等条件的动态变化发挥对免疫反应的差异性调控，由此可见，MSCs免疫调控功能可塑性对于指导MSCs在临床上的合理应用具有重要意义。针对特定炎症状态，利用MSCs免疫调控功能可塑性的特点制定个性化临床治疗策略，将全面优化MSCs相关临床方法，使其在不同疾病进展阶段达到对炎症反应的最适调控。

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