自免病患新曙光：细胞攻治自身免疫病- 大数跨境

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自免病患新曙光：细胞攻治自身免疫病

中源协和辽宁细胞资源库

2021-07-28

导读：1免疫系统与自身免疫病我们知道许多疾病都和自身免疫有关系。如果没有免疫系统的话，我们将会暴露在数十亿的细菌病

免疫系统与自身免疫病

我们知道许多疾病都和自身免疫有关系。如果没有免疫系统的话，我们将会暴露在数十亿的细菌病毒中，就连一个小感冒都会带来致命的伤害。

免疫细胞像安保人员一样，在我们身体里四处游荡，依靠抗原线索，筛查可疑的病原体和外来物质的分子踪迹。

其中吞噬细胞负责包围、吞噬入侵者或者有缺陷的细胞，淋巴细胞负责帮助身体记住这些病原体，并在它们再次出现的时候识别它们。

为了协助免疫应答，免疫细胞会还分泌促炎因子，身体会出现发烧、水肿、较高体温等使细菌、病毒难以繁殖和传播。

这时我们就知道自己生病了，医生也会说我们体内有炎症。

消灭入侵者后，免疫细胞又会分泌抗炎因子。我们不舒服的症状也会慢慢消失，病也就好了。

正常情况下，免疫系统只对外来的或者有危险的物质有反应，但有时候免疫系统也会犯糊涂，出现免疫功能异常，免疫细胞敌我不分，错误地攻击自身健康的细胞。

这种情况被称为自身免疫反应。它不仅会导致炎症，还会损伤人体组织。

身体各部位出现炎症

有些人产生的自身抗体量比较少而不发生自身免疫病。而有些人却发生了严重威胁健康的自身免疫病。

为什么一些物质触发一个人（而非另一个人）的自身免疫反应，目前科学家也无法做出解释。

现在普遍认为，自身免疫病是在遗传、环境、感染等多种因素的共同作用产生的。

自身免疫病的危害

常见的自身免疫病包括：系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,

SLE），类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA），多发性硬化（ multiple sclerosis, MS）等。

正常的手和患有类风湿性关节炎的手

自身免疫病的症状取决于疾病类型和受累的机体器官。

有些自身免疫病影响全身某种类型的组织——例如，血管、软骨或皮肤，也有些自身免疫病影响特定器官。

实际上自身免疫病可以累及任何器官，包括肾脏、肺、心脏和脑，都可能受累。

其所致的炎症和组织损伤可以导致疼痛、关节畸形、无力、黄疸、瘙痒、呼吸困难、液体聚集（水肿）、谵妄，甚至死亡。

间充质干细胞治疗自身免疫病

间充质干细胞( mesenchymal stromal / stem cells，MSCs) 是一种存在于人体多种组织和器官间质中的成体干细胞，能够分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和心肌细胞，有着来源广泛、易于体外培养增值等优点。

国内外研究表明，间充质干细胞在多种自身免疫病中具有重大研究价值和巨大应用潜力。

在过去，对自身免疫病的治疗主要依靠免疫抑制疗法，但长时间应用这种治疗方案不可避免地带来很多副反应。

传统免疫抑制剂往往会全面抑制机体的免疫反应，使机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞的能力下降，从而机体感染风险明显升高，甚至会增加恶性肿瘤的罹患率。

相比之下，间充质干细胞除了可以分化为多谱系细胞以代替病变受损的细胞组织以外，还具有独特的免疫调控作用，即通过间接作用于一系列可溶性细胞因子，从免疫学层面调控多种抑炎因子释放，使机体获得免疫耐受性，保持免疫自稳。

另外，间充质干细胞可逃避异体T细胞和NK细胞的识别而在异种体内长期存活，因此，它们具有低免疫原性和双向免疫调节能力。

这也是异体间充质干细胞移植的一大优势——无需配型。

近年来已有大量试验对间充质干细胞在治疗多种自身免疫病的有效性进行了探索，为代替传统治疗方案开辟了新的道路。

2019年，Zeitschrift für Rheumatologie（风湿病学杂志）上的一篇名为“Transplantation of adipose tissue-derived stem cells ameliorates autoimmune pathogenesis in MRL/lpr mice”的论文中，研究者发现，将间充质干细胞用于治疗MRL/lpr小鼠(一种基因突变小鼠品系，患有系统性红斑狼疮），获得了相比传统药物环磷酰胺（CTX）方案更好的疗效。

间充质干细胞移植可降低抗双链DNA抗体水平，改善肾功能

实验过程中，移植间充质干细胞的狼疮小鼠不仅可降低血清自身抗体 ANA、dsDNA 和免疫球蛋白 IgG1、IgG2a、IgG2b 和 IgM 水平，同时还能提升血清白蛋白水平，改善肾损伤。

而传统方案环磷酰胺虽然也能减少 IgG 沉积，但并不能恢复肾功能。

调节免疫细胞治疗自身免疫病

CAR-T是一种革命性的新型细胞免疫治疗方法，通过基因工程技术为T细胞装上导航系统CAR并激活，研究发现其可精准、高效地识别肿瘤细胞，并通过免疫作用持久地杀灭肿瘤细胞。

该疗法因其较好的靶向性和长效性，近几年在临床肿瘤治疗中得到较多应用。

表达CAR的调节性T细胞治疗

与肿瘤不同的是，自身免疫病如类风湿关节炎，存在分泌多种自身抗体、具有特异性表面抗原受体的多种B细胞。

治疗自身免疫病的CAR-T疗法并不需要清除病人体内的所有B细胞，而只要清除能够产生引发自身免疫病抗体的B细胞就可以了。

北京协和医院张烜教授团队与北京大学药学院联合，经过反复讨论和艰苦实验研究摸索，历时近4年，创新性地开发了基于自身抗原肽的可控、通用型嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）新技术，并将其应用于自身免疫病的治疗。

系列研究成果发表于风湿病学领域顶级学术期刊《风湿病学年鉴》（Annals of the Rheumatic Diseases）和Cell子刊《细胞化学生物学》（Cell Chemical Biology）。

基于连接臂分子的通用型CAR-T

研究团队构建了特异性抗原的CAR-T，可定向杀灭B细胞。为解决传统上一种CAR-T只能杀灭具有同样受体的一类细胞的问题，研究团队开发了基于连接臂分子的通用型CAR-T。

该设计相当于将“只能开一把锁”的“一把钥匙”升级为“万能钥匙”，只需根据患者B细胞的抗体种类更换，就可以定制化靶向杀灭不同种类的B细胞，实现了CAR-T对自身免疫病靶向、定制化治疗。

结语

随着细胞治疗技术的发展，治疗自身免疫病变得更加可控。

相信未来干细胞和免疫细胞一定会在更多医学领域为我们带来新的曙光。

储存干细胞、免疫细胞，就是为自己的未来储存一份健康的保障。

参考资料

[1]Zhang, W. et al. “Transplantation of adipose tissue-derived stem cells ameliorates autoimmune pathogenesis in MRL/lpr mice.” Zeitschrift für Rheumatologie 78 (2018): 82-88.

[2]路明,尹晓玉,张志清.间充质干细胞对自身免疫病治疗作用研究进展及机制探究[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(06):700-706.

[3]协和医生说.探寻治疗自身免疫病的“万能钥匙” ！协和张烜团队建立CAR-T精准干预自身免疫病新方法

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIwODc4ODYzNw==&mid=2247502236&idx=1&sn=3ed21fec7c8eb648a1dabd007d5e7b87&chksm=977f446ea008cd7854a5bdbd8a13975e819256fd9009c95641a1450510f50625a95e23fc4dc7#rd

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