2021年6月22日，中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品，也是中国首款获批上市的细胞药物。免疫细胞治疗是目前治疗癌症最前沿的技术之一，除了CAR-T细胞疗法，还有其他免疫细胞疗法，如CIK 细胞疗法、DC-CIK细胞疗法、NK细胞疗法等。
处于中国临床一线的专家们对免疫细胞治疗临床研究现状和未来5年发展做了概述，小编梳理后在此与大家分享！
肿瘤是严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一，每年全球罹患癌症的人数超过1400万，而死于癌症的人数超过800万。这对肿瘤的预防和治疗提出了挑战。随着对肿瘤认识的不断深入，肿瘤治疗技术取得了很大的进步，显著改善了整体肿瘤治疗效果，但或多或少存在副作用大、易产生耐药性等问题。
目前，肿瘤免疫细胞治疗已成为一种新的治疗手段，它的出现让人们看到了解决这些问题的一丝曙光。
细胞治疗常见种类概述
CIK细胞概述
CIK细胞是20世纪90年代首次发现的一种异质细胞群，在其终末分化的CD3+CD56+亚群中结合了T细胞和NK细胞的表型，具有非主要组织相容性复合体（MHC）限制性的肿瘤杀伤活性。CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外由多种细胞因子（如IFN-γ、IL-2、抗CD3单抗）共培养后获得，能分泌高浓度的IL-2、IL-6、凋亡相关因子配体（FasL）、TNF、IFN-γ等多种具有直接细胞毒活性或抑制作用的细胞因子，具有增殖快、活性高、杀瘤谱广等特点。
CIK细胞抗肿瘤的机制主要包括：
● 直接杀伤肿瘤细胞；
● 间接杀伤肿瘤细胞，CIK细胞通过释放多种细胞因子诱导效应T细胞分泌更多的炎性因子直接抑制肿瘤细胞生长或者通过调节机体免疫反应间接杀伤肿瘤细胞；
● 诱导肿瘤细胞凋亡，CIK细胞还表达凋亡抑制基因，延长抗肿瘤作用时间。
CIK细胞在最初的临床研究中提供了令人鼓舞的结果，并在与标准治疗程序相结合时显示出协同抗肿瘤作用。研究证实CIK细胞治疗1～2周后，患者外周血中CD3、CD4、CD4/CD8等T淋巴细胞均有不同程度的升高，淋巴细胞因子分泌增多，淋巴细胞功能增强，从而激活机体免疫系统，提高机体免疫功能。
目前，CIK细胞的培养条件已经得到了广泛的改善，特别是应用IL-15代替IL-2或与IL-2一起应用的研究显示，CD56+CIK细胞可以在更短的时间内产生；与单独使用IL-2扩增的细胞相比，表现出更强的细胞毒活性。
DC-CIK细胞治疗
DC是已知功能最强的专业抗原提呈细胞，具有激活CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞的能力。DC按来源分为髓系和淋巴系两大类。DC分布广泛但数量很少，约占人外周血单个核数量的1%。DC按功能分为未成熟DC和成熟DC，未成熟DC在外来抗原刺激后，其表面标志物发生改变，形成成熟的DC。成熟DC抗原提呈能力和启动免疫应答能力增强，分泌的因子刺激T淋巴细胞发挥免疫效应。
DC和CIK细胞是肿瘤免疫治疗两种重要细胞。DC-CIK是指将两者在体外共同培养，既促进DC成熟，又加强了CIK细胞杀瘤作用。
DC-CIK细胞主要通过以下机制抗肿瘤：DC与CIK共培养过程中，DC表面高表达HLA-DR、CD40、CD80，其与CIK高表达的相应共刺激分子受体结合，促使IL-12、IL-2及IFN-γ等细胞因子分泌量增加，促使CIK细胞增殖。高水平的IL-12刺激CIK细胞高表达CD56+，增强CIK细胞杀瘤作用。DC-CIK共同培养还可以降低具有较强免疫抑制作用的调节性T细胞CD4+CD25+Treg细胞及IL-10分泌量，弱化其抗肿瘤抑制作用；还可以抑制hTERT蛋白表达，降低端粒酶活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
CIK细胞被认为是肿瘤免疫治疗的理想候选细胞类型。大量的基础研究和临床研究表明，CIK治疗恶性肿瘤是安全可行的。CIK与免疫学或基因工程方法的结合已经被用来改善CIK的效果（图1），如CIK联合嵌合抗原受体（CAR），即CAR-CIK；CIK联合DC，即DC-CIK；CIK细胞联合纳米材料；未来CIK细胞的应用将具有良好的治疗前景。
NK细胞治疗
NK细胞在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用，是抗瘤免疫的第一线细胞。与T细胞不同，NK细胞以MHC不受限制的方式识别靶点，这些细胞对肿瘤细胞表现出很强的细胞毒活性，而不需要事先的致敏或免疫，并产生大量的细胞因子，导致随后的过继免疫系统的激活。NK细胞占单个核外周血细胞的5%～20%，在表型上通过CD16或CD56的存在以及CD3和CD19的缺失来定义。
NK细胞通过细胞表面的受体识别靶细胞，这种受体可以被各种条件抑制或刺激。要激活NK细胞，必须刺激受体。到目前为止已知的NK细胞作用机制：
● 贯穿穿孔素-颗粒剂系统，这些穿孔素的释放是细胞溶解最快、最有效的机制。
● 细胞凋亡的诱导由TNF配体家族完成。此机制速度较慢且效率较低。它需要细胞表面存在TNF配体，这些配体将与靶细胞表面的Fas受体结合。
● 活化的NK细胞通过IFN-γ的活性，分泌多种细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-10、IL-13等）。
在干扰素的作用中，必须强调以下几点：通过刺激抗血管生成因子抑制体外细胞增殖，间接减缓体内肿瘤生长；增加肿瘤细胞对穿孔素和凋亡作用的敏感性；消除肉瘤和甲基胆蒽（致癌化学物质）诱导的转移；通过T淋巴细胞刺激DC细胞，从而间接促进肿瘤控制。
NK细胞过继性免疫疗法是细胞生物治疗方法之一。该方法是向肿瘤患者回输体外诱导培养的NK细胞，在机体中直接或间接杀伤肿瘤细胞，从而达到肿瘤治疗的目的。
由于NK细胞在一线免疫应答中起关键作用且作用迅速，因此越来越多的研究集中在以NK细胞为基础的肿瘤免疫治疗上。以NK细胞为基础的癌症治疗的主要方法包括细胞因子、抗体，以及通过改善NK细胞的持续性、活化、数量或肿瘤细胞靶向性而过继转移体外NK细胞。
免疫细胞治疗临床研究和产业现状
近年来，随着国内外政策的放行与大力支持，免疫细胞治疗相关的各项临床研究在全球相继开展，细胞治疗的相关企业也随之兴起。其中免疫细胞治疗主要有：细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法、DC-CIK细胞疗法、自然杀伤细胞（NK）疗法等。
●2011年，Nature发表的文章表示免疫细胞治疗在未来有可能治愈癌症；2013年，免疫细胞治疗被Science杂志评为年度十大科技突破之首；
●2014年，在美国举行的两场权威肿瘤学术会议——美国癌症研究会（AACR）和美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，免疫细胞治疗再次成为前沿聚焦点；
CIK与DC-CIK细胞治疗
关于CIK细胞治疗临床试验已经有很多发表，CIK细胞在呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、乳腺及妇科肿瘤等实体肿瘤中的临床研究均有报道。
Hontscha等对11项关于自体CIK过继细胞免疫治疗的临床研究进行了Meta分析，结果显示自体CIK细胞治疗可明显提高患者T细胞免疫功能、改善患者生活质量、延长疾病无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），具有良好的疗效。一项CIK细胞作为辅助免疫疗法治疗肝癌观察其有效性的Meta分析显示，CIK细胞治疗组患者存活率显著高于对照组；在非随机对照试验中接受CIK细胞治疗的患者PFS较高。Xu等在一项单中心、开放、Ⅲ期随机对照试验中发现，接受4个周期的CIK治疗后可安全有效地延长术后肝癌患者的中位复发时间。一项负载金纳米棒的人CIK用于胃癌的靶向光声成像、增强免疫治疗和光热治疗的研究显示，体内实验结果表明，金纳米棒标记的人CIK细胞在注射后4 h即可通过光声成像主动靶向和成像胃癌皮下血管，通过上调IL-1、IL-12、IL-2、IL-4、IL-17和IFN-γ等细胞因子使免疫治疗效果更强。
常规治疗无效的晚期癌症患者的研究显示，持续注射DC-CIK可恢复CD8+细胞免疫，增强身体活动能力，提高临床疗效；DC-CIK联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究显示，联合治疗组CD3+CD4+、CD4+/CD8+水平均高于化疗组，CD3+CD8+低于化疗组，联合组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均高于化疗组，联合治疗组的不良反应显著低于对照组，延长了患者的生存期，显著提高了患者的免疫功能。此外，DC-CIK联合化疗加靶向治疗显著提高了晚期结肠癌患者的疾病控制率，改善了生活质量。
NK细胞治疗
临床研究结果显示，将NK细胞治疗与放射治疗相结合，使肿瘤更容易受到NK细胞细胞毒活性的影响。最近发现尤文肉瘤细胞对扩增的同种异体NK细胞高度敏感，在原位小鼠模型中，放射治疗已被证明能显著增强NK细胞介导的对这些肿瘤的杀伤作用。
NK细胞输注用于血液系统恶性肿瘤的治疗显示，同种异体NK细胞具有移植物抗白血病作用，能有效控制血液系统恶性肿瘤。在达到完全缓解或形态完全缓解的患者中，过继的NK细胞转移可以显著延长无病进展。在报告的28例患者中，4例完全缓解（CR）持续约1年，5例CR持续约1.5年，10例CR持续约2年。
未来发展趋势
免疫细胞治疗作为一种新兴的肿瘤治疗模式，与传统的肿瘤治疗方法相比，因具有安全性、针对性、持久性、全身性、彻底性以及适应症广等特点备受关注。
免疫细胞治疗经过长足的发展，已经在多种肿瘤的治疗上发挥了很好的疗效，给人们带来了曙光。未来生物科技的发展一定能进一步提高其疗效与特异性，扩大适应症范围，为更多处在病痛中的人们带来希望。
作者：马洁，刘彩霞，谭琴，昌晓红，程洪艳，王征旭，游嘉，武立华，程金莲，童春容，吴迪，王少华，曹彩
来源：免疫细胞治疗临床研究及相关产业现状与未来发展趋势 [J]. 药物评价研究, 2021.
