2022年1月，FDA为提高ANDA申报的质量和完整性，指出了以往ANDA申报中常见的缺陷，同时对于如何规避这些缺陷提出了合理可行的建议。基于之前需要多轮的审评周期才能实现ANDA的批准，导致申请人和FDA大量资源的重复和浪费，FDA发布了该指南(Good ANDA SubmissionPractices—Guidance for Industry)，旨在为ANDA的申请提供支持和帮助。
本指南详细描述了FDA在ANDA实质性审评中常见的缺陷，涉及到(1) patents and exclusivities 专利和市场独享权, (2)labeling标签，(3) product quality产品质量, (4) bioequivalence BE。下面将对这些缺陷部分及补充材料逐一进行阐述。
专利和市场独享权缺陷：
ANDA批准的时间部分取决于其参比制剂RLD的专利和市场独占期保护。申请人必须在ANDA中提供FDA橙皮书中参比制剂的任何专利有关的信息。ANDA申请人通常需提交以下四种声明之一:
第I段声明：该药品无相关专利登记信息
第II段声明：该药品专利已经过期
第III段声明：在相关专利过期前，不要求FDA批准该仿制药
第IV段声明：相关专利是无效的，或者其制造、使用或销售所递交申请的药品不会侵犯相关专利
其中以第Ⅳ段声明递交的ANDA即为仿制药专利挑战。
法律诉讼备案的文件提交和通知
申请人提交IV段声明后，必须修订ANDA，提交FDA关于专利声明的通知已发送给专利持有人和NDA持有人（30天之内），以及IV段声明发起的法律诉讼(14天之内)。如果申请缺少所必需的专利/法律文件，或者没有及时回复信息要求，则可能会收到完整回复函(complete response letter)。
B.法律诉讼的解决和上诉
如果申请人提交了第IV段声明，法律诉讼的裁决倾向于专利持有人或NDA持有人，认为其专利有效及被侵权，申请人必须在庭审后14天内通知FDA法院的决定。对于申请人对于法律裁决发起上诉，也需要及时通知FDA。必要时，申请人可提交对专利声明的更改(第IV段声明变为第III段声明)。
C. 第IV段声明的通知
申请人可能没有把在初始ANDA中的第IV段声明通知给专利持有人或NDA持有人，直到申请人收到FDA的第IV段声明确认函。
D. 橙皮书中新的或更改专利信息
如果申请人提交了ANDA之后，橙皮书中参比制剂的列入了新的专利或者已有专利进行了更改，申请人必须通过提交合适的专利声明，来解决专利信息更改带来的问题。FDA推荐申请人及时关注橙皮书中的参比制剂信息，解决更新的专利信息和独享权，避免ANDA批准的延迟。
E. 未批准ANDA的修订
对于需要增加适应症或剂量，药品配方之外的微小变更，活性成分的物理形态和晶体结构的改变，需要在修订中提供适当的专利声明；如果未涉及以上变更，也需要提供不含上述变更的确认性声明。
F. 首次商业销售给予FDA的通知
首仿厂家的180天市场独享权，从仿制药的首次商业销售算起。首仿申请人必须在首次商业销售的30内通知FDA，提交关于ANDA的通信；否则FDA将默认首仿药的批准之日即为首次商业销售日期，这将导致部分180天市场独享权益的减少。
标签缺陷：
A. 标签的草稿版使用最终打印版的标签，同时保证最终打印标签和获批的标签一致。
B. 对于相同产品线不同剂量的产品，包装的颜色和形式要有所区别，避免混淆。
C.不同的文件格式的标签，标签内容需保持一致。
D．注射用药品
1. 包装类型
对于参比制剂RLD的标签和包装上声明的剂量(如单剂量注射)，ANDA的标签和包装上也要保持一致。
2. 产品剂量
需要标明总体积单位剂量，附带有mL单位剂量，如500mg/10mL(50 mg/mL)。
3. 注射液瓶的套圈和瓶盖
注射液瓶的套圈和瓶盖上应清晰简洁地传达警告性声明的内容，并在提交的3.2.P.7模块中指出。
产品质量缺陷：
原料药部分
申请人需要在ANDA中提供原料药的数据和信息。FDA允许申请人直接提供原料药信息(模块3.2.S.2)或者与DMF关联。
原料药的起始物料部分缺少：
起始物料的合成路径，以支持起始物料的质量标准(杂质控制)
起始物料生产过程的潜在杂质的生成和去除
最终API中试剂/溶剂残留的研究
起始物料杂质检测分析方法适用性的证明
原料药生产过程部分缺少：
详细的合成图示，起始物料/试剂的摩尔比率，反应条件(时间，温度等)，生产工艺流程图，每步反应的批量(物料的输入/产出)，混批操作，回收溶剂，返工，再加工，所指定晶型的批生产一致性的证明数据(如XRD, FT-IR, DSC, 熔点等)
杂质
a. 结构确证信息部分，包含所有潜在杂质的信息。
b. 杂质致突变性的安全性研究，可参考ICH M7, 文献数据，进行(Q)SAR关系研究。
分离中间体的质量标准
分离中间体质量标准的制定依据应集中于杂质控制项的选择，尤其是该杂质控制是生产过程中被单独控制的点。
API质量标准制定依据
原料药的质量标准应包括CQA(关键质量属性)的检测，这些检测应遵循ICH指南推荐的限值。
制剂部分
1. 建立CQA
FDA建议申请人参考ICH Q6A和Q8(R2)来确立COA。
杂质：鉴定，控制和限定
a. 鉴定和控制杂质
为了对仿制药制剂的杂质设定可接受标准， FDA推荐申请人参考FDA对于杂质的指南要求，以及其他ICH的指南。
b. 原料药或制剂中杂质超过相关质控限度的安全性限定
仿制药配方应与参比制剂具有相同的安全特性(Safety profile)。申请人可以通过与参比制剂进行杂质比对性研究来对原料药降解产物或制剂杂质进行定性；如杂质超过质控限度，需提交安全合理性说明，包括在单个物种上进行的遗传毒理学和一般毒性(14-90天)的评估。
申请人需在模块4中提交非临床信息。在提交杂质安全的合理性声明时，申请人还应包括质量模块（模块3）和非临床安全模块（模块4）中相关主题之间的参考和超链接。
非活性成分
a. 参考非活性成分数据库(IID)的合理性说明
基于FDA已批准药品的非活性成分的安全性确定，配方中非活性成分的用量应在可接受范围之内。
b. 仿制药非活性成分的安全性超过了IID中的最大使用量的合理性说明
对于IID中给药途径对应的非活性成分使用量，申请人应提供合理性说明，包括非活性成分的给药信息和安全特性，复杂混合物(如香精和香料)的单一成分、用量和信息，以及非活性成分的等级。
分析方法验证
FDA推荐申请人参考ICH Q2(R2)进行分析方法验证，并提供验证报告。
体外溶出度
1. 溶出试验非标准化时企业内部溶出试验方法的开发和验证，包括详细的方法描述和溶出数据，以及溶出方法和分析方法的支持性验证数据。FDA推荐申请人在模块3.2.P.2.2.3中包括对体外溶出度方法开发的总结。在模块3.2.P.5.6中应包含体外溶出度质量标准的合理性说明。
2. 溶出度可接受标准。固体口服制剂的质量标准通常包括药物成分的体外释放度的试验。申请人应提供质量标准项体外释放度的合理性说明，反映体内BE试验批(生物批)的溶出数据，以及稳定性考察中注册批数据的支持。申请人应在模块3.2.P.5.6中包含体外释放度质量标准的合理性说明。
地址信息
1. 生产地址的确定
申请人应在FDA 356h申请表中和其他模块下提供完整的生产地址。在FDA 356h表中申请人不需要列出BE试验，辅料测试和包装容器的生产和测试地址。
迎接FDA现场检查的准备
委托生产地址的选择和CGMP的符合
E. 商业生产工艺
申请人应在模块3.2.P.2, 3.2.P.3和3.2.R中提供详细的商业生产工艺和信息。
F. 微生物方面的考虑
1. 过程中生物负荷检测和可接受标准的建立
对于无菌仿制药，ANDA应提供原料药溶液在任何过滤前的生物负荷(prefiltrationbioburden)可接受标准和过程控制，以减少灭菌前原料药溶液的生物负荷，由于生物负荷会导致杂质的产生(如内毒素)和药品的降解。
2. 细菌内毒素测试方法的描述和验证，包括样品制备和常规试验稀释度。
3. 支持延长储存时间的微生物数据
BE缺陷：
A. 生物分析研究数据
申请人应提供完整的生物分析研究报告，包括分析方法验证和验证数据
B. 临床综述
C. 与产品特定指南的区别
对于ANDA中使用的BE试验方法，如果与FDA发布的相关产品特定指南中的推荐方法不同，申请人应在初始ANDA提交中提供替代方法的详细的合理性说明，以及数据支持。
D. 体内BE研究的BE和安全信息
E. 配方和非活性成分的区别
对于肠胃外用药，申请人应提供明确说明，指出FDA法规下允许的拟申报仿制药和参比制剂RLD的配方的不同。如果申请人在BE试验时，安慰剂中非活性成分的种类和用量与拟申报仿制药配方中的非活性成分不同，应在初始的ANDA提交中提供说明，证明这些区别不会影响拟申报仿制药和参比制剂的BE等效性。
F. 按照21 CFR 314.99(R)指南，在某些情况下，拟申报仿制药的非活性成分的种类和用量(Q1/Q2)必须与现有上市的参比制剂的配方一致的要求可予以免除。