过敏性疾病一般被视为对环境抗原如花粉、食物以及屋尘螨等等产生异常免疫反应的疾病。
但越来越多的证据表明，胃肠道屏障的完整性以及肠道微生物生态在塑造过敏易感性和症状表现中起着核心作用。
鉴于约70%-80%的免疫组织存在于肠道相关淋巴组织中，即使是肠道通透性或微生物群组成的细微改变，也可能调节远超胃肠道的免疫耐受与炎症倾向。
在这篇文章中，我们探讨了肠道通透性即肠漏与过敏疾病之间的机制联系，特别关注过敏性鼻炎，同时也将其置于更广泛的特应性体质背景下进行讨论。
肠道-免疫界面：免疫耐受的核心
胃肠道并非单纯的消化器官，而是一个高度特化的免疫界面，由多个相互作用的屏障层构成，包括肠道微生物群、黏液层、上皮内壁和肠道相关淋巴组织。
这些组成部分共同形成一个动态系统，在限制不当免疫激活的同时调节免疫监视功能。
菌群持续与上皮细胞、树突状细胞和淋巴组织相互作用，以发挥以下功能：
1.在发育过程中训练免疫细胞。
2.促进调节性T细胞分化。
3.加强上皮紧密连接。
4.维持对非病原性抗原的免疫耐受。
此外，微生物信号还能影响黏液分泌、分泌型免疫球蛋白A的释放以及上皮模式识别受体的信号传导，这些机制共同作用，在限制抗原移位的同时，允许对肠腔进行受控的免疫采样。
这种精细调节的相互作用使免疫系统既能耐受膳食抗原和共生微生物，又能对病原体保持反应性。
在功能最佳的状态下，该系统使免疫系统能够区分真正的威胁和无害的环境暴露。
但肠道屏障任何层面的破坏，无论是因菌群失调、黏液层完整性受损、上皮紧密连接功能障碍，还是微生物代谢产物改变等等，都有可能增加抗原渗透，并使免疫应答向Th2主导的促过敏途径偏移。
这种耐受性的丧失逐渐被公认为是过敏性疾病和特应性疾病包括食物过敏、湿疹和气道过敏的诱发因素之一。
在过敏性疾病中的肠-肺轴与肠-皮轴
当前研究强调了器官间免疫对话的概念，特别是肠-肺轴和肠-皮肤轴。这些通路与影响呼吸道和皮肤的过敏性疾病尤其相关。
平衡的肠道微生物组通过膳食纤维发酵产生短链脂肪酸，特别是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。
短链脂肪酸发挥多种免疫调节作用：
1.增强上皮屏障完整性。
2.促进调节性T细胞活性。
3.抑制Th2介导的过度过敏反应。
4.通过体循环调节呼吸道免疫反应。
短链脂肪酸产量减少已被证实与过敏性炎症加剧相关，这不仅体现在过敏性鼻炎中，在哮喘、食物过敏和特应性皮炎中也是如此。
除呼吸道外，包括短链脂肪酸和色氨酸衍生物在内的肠道源性微生物代谢产物，已被证实能通过促进调节性T细胞活性、白细胞介素-10信号传导和角质形成细胞屏障功能来影响皮肤免疫稳态，这凸显了肠道功能障碍与多种特应性表型之间的关联性。
食物过敏个体也被证实其粪便中丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐浓度较低，这表明短链脂肪酸生成受损可能导致屏障功能障碍和过敏致敏。
过敏性鼻炎与特应性：共同的免疫学框架
季节性过敏性鼻炎，又称花粉症，是一种特征明确的IgE介导性疾病，但它与其他特应性疾病具有共同的免疫学特征：
1.Th2主导的免疫反应。
2.IgE生成增加。
3.肥大细胞活化和组胺释放。
4.免疫耐受受损。
虽然花粉暴露是季节性过敏性鼻炎的典型诱因，但基础免疫状态和屏障完整性似乎会影响症状的严重程度和慢性化程度。
当肠道源性信号支持免疫调节如有充足的短链脂肪酸信号传导时，过敏反应可能会减弱。
相反，菌群失调和屏障功能障碍可能会降低过敏反应的阈值。
肠道通透性：屏障功能障碍与系统性免疫激活
1.肠道通透性增加的饮食驱动因素
1）低质量的膳食模式，特别是那些可发酵纤维含量低，精制碳水化合物、饱和脂肪和超加工食品高的膳食模式，会通过破坏微生物群组成、减少短链脂肪酸生成、削弱上皮紧密连接和黏液层功能，从而损害肠道屏障的完整性。
这种对肠道相关淋巴组织环境的破坏限制了短链脂肪酸对调节性T细胞分化和免疫耐受的支持，增加了抗原的移位，并促进了过敏性和特应性疾病中Th2主导的免疫反应特征。
2）超加工食品中常见的特定乳化剂暴露会增加肠道通透性并降低短链脂肪酸浓度，即使在健康个体中也是如此，这支持了饮食驱动的屏障破坏效应。
3）晚期糖基化终末产物常见于深度加工和高温烹饪的食物中，也被证实会破坏肠道紧密连接并放大Th2介导的免疫反应，从而增加食物过敏的易感性。
2.破坏肠道屏障完整性的非饮食因素包括：
1）菌群失调通过减少短链脂肪酸生成、损害黏液合成以及破坏上皮紧密连接蛋白的表达与组装，导致肠道通透性增加。
这些变化削弱了屏障完整性，促进脂多糖等微生物成分的移位，从而在肠道相关淋巴组织内引发低度炎症和免疫失调。
由菌群失调驱动的通透性改变并非某种疾病所特有，而是食物过敏、肠易激综合症及其他炎症性疾病共有的机制。
2）心理压力通过对肠-脑-免疫轴的协同作用增加肠道通透性。
包括下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统在内的应激通路的慢性激活，会改变肠道微生物群组成，增加促炎细胞因子信号传导，并破坏上皮紧密连接和黏液层完整性。
3）环境暴露，包括空气污染物，可通过诱导氧化应激、破坏上皮紧密连接蛋白以及改变肠道微生物群组成，从而损害肠道屏障完整性。
微塑料暴露同样能诱发肠道菌群失调，减少短链脂肪酸生成，并促进与屏障完整性受损相关的炎症信号通路。
4）氧化应激是连接菌群失调、炎症和上皮损伤的关键介质，过量的活性氧会损害紧密连接完整性，并在慢性炎症状态下促进通透性增加。
需要谨记的是，肠道通透性极少由单一因素引起，而是膳食、微生物、炎症、心理及环境等多重压力源共同作用于脆弱的屏障系统所致。
肠道通透性如何加剧过敏性疾病
1.增强的免疫反应性
肠道通透性增加使得微生物组和部分消化的抗原能够穿过上皮屏障，促使全身性免疫启动。
在具有特应性倾向的个体中，这可能放大IgE介导的反应，并导致免疫过度反应持续存在。
另外，虽然屏障功能障碍的证据在食物过敏和湿疹中最充分，但类似的机制也越来越多地与气道过敏性疾病如过敏性鼻炎和哮喘相关。
2.全身性炎症与免疫启动
屏障破坏会促使促炎细胞因子释放从而进入血液循环。
这种低度全身性炎症可能进一步损害上皮完整性，形成一个自我强化的恶性循环，从而启动包括鼻黏膜和呼吸道在内的远端部位的免疫反应。
3.短链脂肪酸可用性降低
菌群失调与屏障功能障碍会减少短链脂肪酸的生成，并由此产生以下下游后果：
1）紧密连接完整性减弱。
2）调节性T细胞介导的免疫耐受减弱。
3）黏膜和全身性炎症增加。
4）过敏反应性增强。
血液循环或粪便中短链脂肪酸水平降低与过敏性疾病包括过敏性鼻炎、哮喘和食物过敏的风险增加及严重程度持续相关，这支持了微生物代谢产物在免疫耐受中的核心作用。
组胺代谢：肠道关联
组胺是过敏性疾病中的关键介质。在正常生理条件下，小肠肠上皮细胞产生的二胺氧化酶可在膳食源性和内源性组胺被全身吸收前将其降解。
当肠道屏障完整性受损或存在低度黏膜炎症时，肠上皮细胞功能可能发生障碍，导致二胺氧化酶活性降低。
这可能造成全身组胺负荷增加，从而可能放大组胺介导的症状，如打喷嚏、瘙痒、流涕、潮红和头痛。
在临床上，这一机制可能与以下个体尤其相关：出现严重过敏症状者、患有多种特应性共病者，或症状严重程度与过敏原暴露水平不成比例者。
在这些情况下，组胺降解功能受损可能作为加重因素而非主要原因发挥作用。
支持过敏性疾病中肠道与免疫功能的营养策略
从临床角度来看，营养干预旨在恢复上皮完整性、增强微生物多样性和支持免疫耐受。
1.可发酵膳食纤维（约30克/天）：在调节肠道短链脂肪酸水平、维持黏膜稳态、增强肠道上皮完整性、促进调节性T细胞生长以及抑制炎症细胞因子表达方面起着关键作用。
2.抗性淀粉在结肠中发酵，能选择性刺激产生短链脂肪酸的细菌尤其是丁酸盐生产者，从而支持肠道屏障完整性、免疫调节和代谢健康。
主要膳食来源包括煮熟后冷却的马铃薯、米饭和面食、青香蕉和大蕉、豆类以及全谷物。
3.多酚存在于多种植物性食物中，包括蔬菜、水果、豆类、谷类、坚果、香草、香料和茶，能够调节微生物群组成和上皮信号传导。
4.微量营养素如维生素D、维生素A、锌：支持上皮修复和免疫调节。
5.谷氨酰胺：肠上皮细胞的主要燃料，已被证实能降低肠道通透性。
6.补充胶原蛋白肽与胃肠道健康的改善相关，这是因为它提供的甘氨酸和谷氨酰胺等氨基酸能够支持肠上皮细胞功能、黏膜修复以及肠道屏障的完整性。
7.欧米茄-3脂肪酸能够改善肠道屏障完整性，并调节与过敏性气道疾病相关的炎症通路。
益生菌、益生元与过敏性疾病的相关研究
最新人体试验表明，靶向微生物群调节能为过敏性鼻炎及相关特应性疾病提供辅助益处：
1.为期90天的益生菌-益生元联合干预显著减轻了过敏性鼻炎症状，改善了炎症标志物，并增加了短链脂肪酸的产生。
2.研究报告称，患季节性过敏性鼻炎的成年人在接受多菌株益生菌干预后，症状得到缓解，生活质量有所提高。
3.采用包含嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、短双歧杆菌和长双歧杆菌的多菌株配方，显示出良好的菌群变化和临床症状改善。
4.近期的一项综述得出结论，益生菌作为过敏性鼻炎的辅助治疗手段具有治疗潜力，且安全性和耐受性良好。
尽管菌株特异性和个体反应差异仍是重要的考量因素，这些发现仍为靶向微生物组策略在过敏性疾病管理中的应用提供了机制层面具有理论上的合理性支持。
临床实用要点
1.过敏性疾病的表现受肠道屏障完整性和微生物信号的影响，而不仅仅是过敏原暴露所致。
2.肠道相关淋巴组织在免疫耐受中起着核心作用，这意味着肠道通透性和菌群失调可以调节贯穿呼吸道、皮肤和胃肠道的过敏反应。
3.短链脂肪酸生成减少是特应性疾病中反复出现的特征，导致上皮完整性受损、调节性T细胞活性降低以及Th2主导的免疫反应。
4.可发酵纤维含量低、超加工食品含量高的膳食模式可能破坏肠道屏障功能，从而降低过敏致敏和症状发作的阈值。
5.菌群失调、心理压力、环境污染物和氧化应激对肠道通透性的损害具有累积效应；病情的改善往往需要同时解决多重驱动因素。
6.组胺降解功能受损（例如二胺氧化酶活性降低）可能会加剧存在黏膜炎症或多系统特应性患者的过敏症状。
7.靶向微生物组策略（膳食纤维、抗性淀粉、特定益生菌）若以积极主动且具有菌株特异性的方式应用，可能为过敏性鼻炎及相关特应性疾病提供有用的辅助性支持。
8.肠道通透性应被视为一个可调节的生理过程，为与常规的过敏管理并行的治疗提供了宝贵的靶点。
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