Immunoway | 经典通路 - TGF-β信号通路

      转化生长因子-β（TGF-β）信号通路是细胞内一个重要的信号传导系统，它在细胞增殖、分化、凋亡、迁移、免疫调节、细胞外基质合成和炎症反应以及组织修复等过程中发挥关键作用，并对癌症、纤维化和免疫性疾病等多种疾病的发生与发展具有重要影响。

配体:如TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、激活素（Activins）、抑制素（Inhibins）、骨形态发生蛋白（BMPs）等。这些配体通过与特定的受体结合来启动信号传导。

受体：包括两种类型的跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶（Ser/Thr kinase receptors），即I型受体（TβRI）和II型受体（TβRII），在结合配体后，受体会进一步激活下游的效应分子。

效应分子：Smad蛋白是该通路中主要的效应分子，分为三类：

• 受体调节型Smads（R-Smads)：包括Smad2和Smad3，在TGF-β/BMP信号中被激活；Smad1、Smad5和Smad8则参与BMP信号。

• 共同介导型Smads（Co-Smad)：主要是Smad4，作为共激活因子与R-Smads形成复合物。

• 抑制型Smads（I-Smads）：如Smad6和Smad7，负调控TGF-β信号，阻止R-Smads与受体相互作用或促进受体降解。

     Smad 复合物被激活后进入细胞核，通过与DNA 结合或与共激活/抑制因子（如P300/CBP 和 GCN5等）协同作用调控相关基因转录。

TGF-β canonical and noncanonical signaling[1]

Smad 依赖性信号转导

1. 配体结合与受体激活

在组织损伤、炎症反应等特定条件下，TGF-β配体被激活并结合到细胞膜的II型受体上，II型受体招募I型受体形成一个异源四聚体受体复合物，并使I型受体磷酸化，从而招募并磷酸化下游的受体调节型Smads（R-Smads，主要是Smad2和Smad3）。

2. Smad复合物的形成

磷酸化后的Smad2和Smad3发生构象改变，暴露出其MH1结构域中的核定位信号（NLS）。并且，磷酸化的Smad2和Smad3会形成同源或异源二聚体，并与Co-Smad（即Smad4）结合，形成一个三元活性复合物。

3. 核移位与基因调控

这个Smad复合物随后从细胞质转移到细胞核内，与其他转录因子、辅激活因子或辅抑制因子相互作用，结合到靶基因启动子区域的特定DNA序列上，如CAGA盒等，从而调控靶基因靶基因的表达。这些靶基因可能包括那些参与细胞增殖、分化、凋亡以及细胞外基质生成的基因。

4. 负调控

I-Smads，主要包括Smad6和Smad7，通过与激活的I型受体结合，从而阻止R-Smads的招募和磷酸化，或与Smad4结合，阻止磷酸化的R-Smads与Smad4形成复合物，或通过泛素化促进受体、smad蛋白的降解来抑制信号传导过程。

The TGF-β/SMAD signaling pathway[2]

非Smad 依赖性信号转导

除了经典的Smad依赖性途径外，TGF-β信号还可以通过多种非Smad途径进行传递。这些途径通常涉及其他信号分子和激酶：

1. MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) 途径

TGF-β可以通过激活MAPK家族成员（如ERK、JNK、p38）来影响细胞行为。例如：

• ERK：参与细胞增殖和生存。

• JNK 和 p38：参与应激反应和炎症反应。

2. PI3K-Akt 途径

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和其下游效应子Akt（也称为蛋白激酶B）也被发现参与TGF-β信号传导。这条途径在细胞存活、代谢调控和抗凋亡中起重要作用。

3. Rho GTPases 途径

Rho家族的小GTP酶，如RhoA、Rac1和Cdc42，也在TGF-β信号传导中发挥作用。它们主要通过调节细胞骨架动态变化和细胞迁移来影响细胞行为。

4. 其他途径

• NF-κB 途径：TGF-β可以通过激活NF-κB来调节免疫反应和炎症反应。

• STAT 途径：信号转导和转录激活因子（STATs）也可能参与TGF-β介导的信号传导，尤其是在免疫细胞中。

The TGF-β non-SMAD signaling pathways.[2]

1. 细胞增殖与分化

TGF-β能够调节细胞周期进程，抑制细胞增殖，并促进特定细胞类型的分化例如，在早期胚胎发育中，TGF-β通过调控胚胎干细胞的增殖和分化来指导组织器官的形成。在成人组织中，它可以控制成纤维细胞、平滑肌细胞等的增殖，维持组织稳态。

2. 凋亡与存活

该通路不仅参与细胞凋亡过程，还能影响细胞存活。在正常情况下，TGF-β可以通过上调促凋亡基因如BIM、BIK和DAPK的表达来诱导细胞凋亡；而在某些病理条件下，比如肿瘤发展过程中，TGF-β可能失去其抑癌特性，反而促进肿瘤细胞的存活和扩散。

3. 免疫调节

TGF-β在免疫系统中扮演重要角色，可以调节T淋巴细胞、B淋巴细胞以及巨噬细胞的功能。它可以抑制T细胞的增殖和效应功能，从而起到免疫抑制的作用；同时，它还影响B细胞的分化和抗体生产，以及调节巨噬细胞的吞噬能力和抗原提呈能力。

4. 细胞迁移与侵袭

TGF-β能促进上皮细胞间充质转化（EMT），这一过程对于细胞迁移和侵袭至关重要。EMT使得上皮细胞获得间质表型，增强了它们的迁移能力，这在伤口愈合和癌症转移过程中都非常重要。

5. 纤维化与组织修复

在组织损伤后，TGF-β信号有助于启动修复程序，包括刺激成纤维细胞合成细胞外基质成分，如胶原蛋白。然而，过度或持续的TGF-β活性可能导致纤维化疾病的发生，这是因为过量的细胞外基质沉积会导致组织结构异常。

6. 癌症进展

尽管TGF-β最初被认为是肿瘤抑制因子，但随着肿瘤的发展，它的角色可能会转变为促进肿瘤生长和转移的因素。TGF-β可以通过多种机制实现这一点，包括抑制免疫监视、诱导血管生成和支持肿瘤微环境的形成。在结肠癌早期阶段，TGF-β可以通过诱导细胞周期阻滞和凋亡来抑制肿瘤细胞的增殖。例如，TGF-β能够上调p21和p15等CDK抑制剂的表达，阻止细胞从G1期进入S期；当肿瘤发展到晚期时，TGF-β的作用可能会转变为促进肿瘤生长。比如，在某些类型的乳腺癌中，TGF-β可以诱导上皮间质转化（EMT），使得癌细胞变得更加侵袭性，并且更容易扩散到其他部位。

7. 炎症反应

TGF-β也参与到炎症反应中，既可以作为抗炎介质减少炎症反应，也可以在特定环境下加剧炎症。

参考文献：

1. Alexandra, Vander Ark ,  C. Jingchen , and  L. Xiaohong . "TGF-β receptors: In and beyond TGF-β signaling." Cellular Signalling 52(2018):112-120.

2. Tzavlaki, Kalliopi , and  A. Moustakas . "TGF-β Signaling." Biomolecules 10.3(2020):487.

3. Peng, Dandan. , et al. "Targeting TGF-β signal transduction for fibrosis and cancer therapy." Molecular cancer 21.1(2022):104.

4. Larson, Christopher , et al. "TGF-beta: a master immune regulator." Expert Opinion on Therapeutic Targets 24.5(2020).