癌症是一种以细胞失控性生长、增殖和存活为特征的疾病。为了满足对能量和生物合成原料的巨大需求，癌细胞会对其代谢过程进行根本性的重构，即代谢重编程。这种代谢重塑并非被动反应，而是一个主动的、受遗传驱动的过程，它能满足快速分裂细胞的合成需求，并赋予其在恶劣肿瘤微环境下的生存能力。近一个世纪前，奥托·瓦博格（Otto Warburg）的开创性发现——癌细胞即使在有氧条件下也倾向于进行有氧糖酵解，为现代肿瘤代谢研究奠定了基石[1]。然而，“瓦博格效应”仅仅是肿瘤代谢复杂图景的一角，更广阔的代谢重编程还包括谷氨酰胺、脂质和核苷酸代谢的深刻改变。
引言
本综述系统探讨了肿瘤代谢重编程的调控机制与信号网络，重点阐释了关键代谢通路与致癌信号转导之间的交互作用，及其如何协同塑造肿瘤代谢图谱，以支持增殖、转移与耐药表型。同时，整合近年前沿进展，包括表观遗传调控与肿瘤微环境中的代谢互作，旨在全面概述代谢重编程的分子基础，并展望其靶向治疗策略。
代谢重编程是一个受到严格调控的过程，涉及复杂的癌基因、抑癌基因和转录因子网络。这些调控因子如同主开关，重新编排代谢通路，以满足癌细胞的特定需求。
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瓦博格效应：有氧糖酵解及其调控
瓦博格效应，即有氧糖酵解，是肿瘤最著名的代谢特征。这种从氧化磷酸化向糖酵解的能量生产模式转变虽然效率低下，但它能为细胞提供快速的ATP来源。更重要的是，它产生大量的糖酵解中间产物，为生物质合成（如核苷酸、氨基酸和脂质）提供关键的“积木”（building blocks）[2]。
（图片来源: Kataoka, H. et al. Potential of Photodynamic TherapyBased on Sugar-ConjugatedPhotosensitizers. J. Clin. Med. 2021,10, 841.）
➤ 葡萄糖转运蛋白 (GLUTs)：
该过程的第一步是葡萄糖摄取的增加。这主要通过葡萄糖转运蛋白（特别是 GLUT1 和 GLUT3）的高表达来介导，而这通常由 PI3K/Akt 和 HIF-1α 等致癌信号通路驱动 [2]。
➤ 己糖激酶 (HKs)：
葡萄糖进入细胞后，被己糖激酶磷酸化。己糖激酶2（HK2）在癌症中常被上调，其独特之处在于它与线粒体相关联，不仅直接为糖酵解提供底物，还能抑制细胞凋亡 [3]。
➤ 丙酮酸激酶亚型
(PKM1/PKM2)：
糖酵解的最后一步由丙酮酸激酶调控。癌细胞通常从成人亚型PKM1切换到胚胎亚型PKM2。PKM2可以以二聚体形式存在，促进糖酵解中间产物的积累，用于大分子合成；或者以四聚体形式存在，有利于丙酮酸的产生并随后形成乳酸 [4]。致癌信号通常倾向于形成活性较低的PKM2二聚体。
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谷氨酰胺代谢：合成代谢的燃料
虽然葡萄糖是主要的碳源，但谷氨酰胺是合成代谢（anabolism）的关键燃料，尤其对于增殖的癌细胞至关重要。谷氨酰胺分解（glutaminolysis）为核苷酸和氨基酸合成提供氮源，并为三羧酸（TCA）循环提供碳源。
（图片来源：Glutamine Metabolism and Cancer Therapy: A Comprehensive Guide | AxisPharm）
➤ 谷氨酰胺酶 (GLS)：
该过程的第一步是葡萄糖摄取的增加。这主要通过葡萄糖转运蛋白（特别是 GLUT1 和 GLUT3）的高表达来介导，而这通常由 PI3K/Akt 和 HIF-1α 等致癌信号通路驱动 [5]。
➤ 谷氨酸脱氢酶 (GLUD1)：
谷氨酸随后可以转化为 α-酮戊二酸 (α-KG)，这是一种重要的补充TCA循环的中间代谢产物。
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脂质代谢：
膜合成与信号传导的燃料
快速分裂的细胞需要持续的脂质供应来构建新的细胞膜。癌细胞表现出从头脂肪酸合成的增加，这一过程由关键酶调控。
➤ ATP 柠檬酸裂解酶 (ACLY)：
ACLY是一个关键酶，通过将TCA循环中的柠檬酸转化为乙酰辅酶A，将葡萄糖代谢与脂质合成连接起来，而乙酰辅酶A是脂肪酸合成的前体 [6]。
➤ 脂肪酸合酶 (FASN)：
FASN是负责脂肪酸最终合成的酶。其在许多肿瘤中高表达，并常由PI3K/Akt通路驱动 [7]。
代谢重编程并非一个独立的过程；它与定义癌症的失调信号通路紧密相连。这些通路充当“指挥中心”，根据生长因子信号和微环境线索协调代谢变化。
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PI3K/Akt/mTOR 通路
PI3K/Akt/mTOR信号轴是癌症中最常被激活的通路之一，它作为细胞生长和代谢的主调控因子。
➤ Akt 的作用：
Akt通过促进GLUT1的膜转位和激活HK2直接调控葡萄糖代谢，从而增加葡萄糖摄取和磷酸化。Akt还通过磷酸化和抑制糖酵解关键酶，如GSK3，进一步促进糖酵解 [8]。
➤ mTOR 的作用：
mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）复合物，特别是mTORC1，是整合营养和生长因子信号的核心枢纽。mTORC1通过上调HIF-1α（一个关键的糖酵解酶转录因子）的表达来促进糖酵解。它还通过激活SREBP1和调控核糖体生成来促进脂质和核苷酸合成 [9]。
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Myc 癌基因
Myc转录因子是细胞增殖的强大驱动因子，并在多种癌症中持续激活。Myc直接重塑代谢网络以支持细胞生长。
➤ 糖酵解和谷氨酰胺分解：
Myc直接上调关键糖酵解基因的表达，包括GLUT1、HK2和乳酸脱氢酶A（LDHA）[10]。它还通过激活谷氨酰胺酶（GLS）的表达来促进谷氨酰胺分解，从而增加谷氨酰胺的消耗和利用 [5]。
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缺氧诱导因子 (HIF) 家族
肿瘤微环境通常处于缺氧状态，癌细胞通过激活HIF转录因子（特别是HIF-1α）来适应低氧水平。
➤ 糖酵解转变：
在缺氧条件下，HIF-1α充当主调控因子，促进糖酵解表型。它上调几乎所有糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白的表达 [11]。它还促进丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）的表达，从而抑制丙酮酸脱氢酶（PDH），将丙酮酸从TCA循环分流至乳酸生成。
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p53 和抑癌基因网络
与癌基因驱动代谢重编程相反，抑癌基因（最著名的是p53）充当代谢的“刹车”。p53功能的丧失是癌症中的常见事件，并导致代谢重构。
➤ p53 的代谢调控：
野生型p53通过下调葡萄糖转运蛋白和激活TIGAR（一种促进果糖-2,6-二磷酸分解的蛋白质，而果糖-2,6-二磷酸是强效的糖酵解激活剂）来抑制糖酵解 [12]。它还通过激活SCO2（电子传递链的一个组分）的表达来促进氧化磷酸化。p53功能的丧失解除了这些代谢“刹车”，使癌细胞能够采取糖酵解表型。
近年来，肿瘤代谢研究取得了突破性进展，揭示了代谢重编程更深层次的调控机制。
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表观遗传调控与代谢重编程的互作
表观遗传修饰，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA，正在被证明是代谢重编程的重要调控者。
➤ 组蛋白修饰：
代谢中间产物，如乙酰辅酶A（源自糖酵解）和alpha-酮戊二酸（源自谷氨酰胺分解），直接作为组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去甲基化酶（KDMs）的辅因子。这使得代谢状态能够直接影响染色质结构和基因表达 [13]。例如，最新的研究揭示了组蛋白赖氨酸乳酸化修饰（Histone Lactylation）在肿瘤发生发展中的关键作用。癌细胞产生的乳酸可以直接作为组蛋白修饰的底物，影响与糖酵解和细胞增殖相关的基因表达[14]。
➤ 非编码 RNA：
长链非编码RNA（lncRNA）和微RNA（miRNA）可以作为“分子开关”，调控代谢酶的表达。例如，某些lncRNA可以作为“miRNA海绵”，隔离靶向代谢基因的miRNA，从而上调代谢酶的表达，促进代谢重编程。
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肿瘤微环境中的代谢互作
肿瘤并非由单一的癌细胞组成，而是一个复杂的生态系统，包括癌细胞、基质细胞（如癌相关成纤维细胞）、内皮细胞和免疫细胞。它们之间存在着复杂的代谢共生（metabolic symbiosis）。
➤ “乳酸穿梭”：
癌细胞在缺氧区域产生大量乳酸，这些乳酸可以被转运到富氧区域的癌细胞或基质细胞中，作为TCA循环的燃料。这种“乳酸穿梭”机制使得肿瘤可以高效利用其内部的代谢产物，同时创造出有利于肿瘤生长的酸性微环境[5]。
➤ 免疫细胞的代谢竞争
肿瘤微环境中的营养物质通常匮乏。癌细胞与浸润的免疫细胞（如T细胞）竞争葡萄糖和谷氨酰胺等关键营养素。这种竞争可以导致免疫细胞的代谢功能受损，进而抑制其抗肿瘤活性。最新的研究表明，通过重塑肿瘤微环境的代谢环境，恢复免疫细胞的代谢功能，可以显著提高免疫治疗的效果[16]。
肿瘤独特的代谢图谱为治疗干预提供了新的机遇。单独或联合其他疗法靶向这些代谢依赖性，是极具潜力的癌症治疗策略。
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靶向糖酵解
针对关键糖酵解酶（如HK2和LDHA）的小分子抑制剂正在进行临床前和临床试验。
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靶向谷氨酰胺分解
谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂已在临床前研究中显示出喜人前景，特别是对于那些高度依赖谷氨酰胺的肿瘤，如三阴性乳腺癌和某些淋巴瘤 [17]。
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靶向脂质代谢
正在开发针对ACLY和FASN的抑制剂，以破坏从头脂肪酸合成，从而“饿死”癌细胞，使其无法合成必要的膜结构。
代谢重编程是癌症的一个基本且动态的特征，它与驱动恶性转化的信号通路错综复杂地交织在一起。深入理解这些复杂的调控网络以及致癌信号与代谢酶之间的串联，对于开发有效的治疗策略至关重要。未来的研究应聚焦于：
❶ 时空异质性： 探究代谢重编程在不同肿瘤区域和疾病进展过程中的变化规律。
❷ 转移的代谢脆弱性： 识别转移性癌细胞独特的代谢依赖性，因为它们通常与原发性肿瘤不同。
❸ 联合治疗： 开发合理的联合疗法，共同靶向代谢通路和其他致癌驱动因子，以克服耐药性，提高治疗效果。
通过阐明代谢调控的复杂网络，我们能够为开发新一代癌症疗法铺平道路，这些疗法将利用肿瘤独特的代谢脆弱性，最终改善患者的预后。
参考文献
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