Immunoway | 文章分享 - 乙酰化——细胞命运的调控密码- 大数跨境

睿捷生物

2026-02-12

导读：组蛋白（Histones）是真核细胞中与 DNA 紧密结合的一类碱性核蛋白，其核心功能是包装和压

组蛋白（Histones）是真核细胞中与 DNA 紧密结合的一类碱性核蛋白，其核心功能是包装和压缩基因组 DNA，形成染色质基本结构单位——核小体（nucleosome）。组蛋白的功能常常与核酸直接相关，例如影响DNA的转录。目前研究表明组蛋白主要通过蛋白修饰来影响上述生物行为。目前已知的组蛋白修饰包括乙酰化、琥珀酰化、乳酸化、甲基化、瓜氨酸化等。本文将分享组蛋白乙酰化以及目前已发现非组蛋白乙酰化对细胞行为的影响。

赖氨酸乙酰化由两种酶进行可逆的蛋白修饰：赖氨酸乙酰基转移酶（KATs）和赖氨酸脱乙酰基酶（KDAC）。已知的4种核心组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）中有40多种不同的赖氨酸残基存在乙酰化修饰位点。此外，蛋白质组范围的调查已经发现细胞中数千种非组蛋白蛋白的乙酰化，包括参与代谢、RNA加工、翻译、蛋白质折叠、染色质组织、蛋白质降解和细胞骨架组织（图1）。

（图1：目前已知发生乙酰化修饰的蛋白（部分））

1.乙酰化的分子生物学

乙酰基分子量大小为42D，蛋白发生乙酰化后会中和原本固有的正电荷，破坏其与其他分子之间的静电作用。催化乙酰化的KAT和KDAC通常与复合物中的其他蛋白质缔合。一些KAT和KDAC可以与一种以上的复合物缔合，每个复合物代表具有不同位点特异性和酶活性水平的不同功能模块。例如，KAT8（也称为MOF）主要乙酰化组蛋白H4 Lys 16（H4 K16）作为雄性特异性致死（MSL）复合物的一部分，但当与非特异性致死（NSL）复合物结合时倾向于乙酰化H4 K5和H4 K8。

2.组蛋白乙酰化的基因调控

组蛋白残基的乙酰化可以通过改变染色质结构来影响转录。

2-1.H4K16乙酰化破坏核小体间相互作用

分子动力学模拟表明，H4尾影响核小体间相互作用的强度。而乙酰化会破坏H4尾和相邻核小体之间的连接（图2）。

（图2.H4的乙酰化对核小体之间相连的破坏）

2-2.乙酰化组蛋白招募reader protein

组蛋白乙酰化与基因激活有关。增强子被认为接近于启动子和增强子共享染色质特征。全基因组蛋白乙酰化谱将这种修饰与启动子、活跃转录基因的体和增强子相关联;活性增强剂的特征在于H3 K27 ac和单甲基化H3 K4（H3 K4 me 1）39的水平增加，H3 K27 ac水平被认为与人B细胞中增强子-启动子接触的频率相关。组蛋白乙酰化被假定通过募集含溴结构域的蛋白来促进转录，包括BRD 4和转录起始因子TFIID亚基1（TAF 1）（图3）。

（图3：增强子和启动子处的乙酰化动力学）

3.非组蛋白乙酰化的功能

第一个乙酰化非组蛋白p53于1997年被发现，但是对于非组蛋白乙酰化的了解则从近年刚刚开始。非组蛋白乙酰化可能调节蛋白质功能的可能手段包括改变其构象、稳定性、疏水性或定位，或阻断其接受其他翻译后蛋白修饰的能力。

3-1.乙酰化阻碍RNA结合

最近的研究表明乙酰化可以调节蛋白质结合RNA的能力。Ras GT3激活蛋白结合蛋白1（G3BP1）是一种RNA结合蛋白（图4），是无膜细胞器（称为应激颗粒）组装的中心枢纽，长期存在的应激颗粒样结构与多种神经退行性疾病有关。

（图4：乙酰化调节蛋白质结合RNA）

3-2.蛋白质乙酰化调节相分离

许多含有内在无序区域（IDR）的蛋白质能够经历液-液或液-固相变称为“相分离”，可以在细胞内形成无膜细胞器或细胞区室，由多种蛋白质-蛋白质或蛋白质-核酸相互作用产生的。蛋白质乙酰化已被证实是调控生物分子凝聚体（biomolecular condensates）形成与溶解的关键翻译后修饰之一。

4.常见的乙酰化位点的时间尺度

在染色质修饰的半衰期范围内，组蛋白乙酰化通常表现出比组蛋白甲基化更快的半衰期。

根据代谢标记（同位素示踪），H3K9ac 和H4K16ac 半衰期相对较短，在稳态下在HeLa细胞中的半衰期为0.8-2.3h。而H2AK13ac、H2AK15ac、H2AK 36ac、H3K4ac、H3K56ac、H3K79ac和H3K122ac在30小时内没有表现出乙酰化转换。

5.乙酰化对细胞行为的影响

5-1.有丝分裂中的蛋白乙酰化

在有丝分裂期间多个H3和H4位点的乙酰化减少超过两倍，同时，多数甲基化位点在间期和有丝分裂之间的丰度没有显示出大的差异。一部分组蛋白乙酰化位点保留在有丝分裂染色体上，但是水平与间期的染色质有差异，其中包括（H3K9ac，H3K14ac，H3K18ac，H3K27ac、H3K122ac、H4K5ac、H4K8ac、H4K12ac和H4K16ac）(图5)。