WNT信号转导级联与许多生化过程相关，包括癌细胞增殖、干细胞、凋亡、自噬、代谢、炎症和免疫、微环境、抗性、离子通道、异质性、EMT/迁移/侵袭/转移等。突变的Wnt途径会导致多种生长相关病理和癌症。
Wnt信号转导分为经典途径（又称Wnt/β-catenin信号通路）和非经典途径（Wnt-PCP通路、Wnt-Ca2+信号通路）。β-catenin作为Wnt信号的功能效应分子，其修饰与降解是Wnt信号通路中的关键事件。TCF 是 Wnt 级联的效应器，经典 Wnt 信号通过激活 β-catenin/TCF 靶基因导致明确的细胞反应。Axin2 基因代表了一种通用的转录靶基因，通常用作典型 Wnt 通路活性的指标。
Wnt/β-catenin通路可以决定细胞命运、细胞增殖、细胞存活和分化，并能调控胚胎发育、细胞增殖、分化和凋亡以及炎症相关的癌症。
在没有 Wnt的状态下，Axin/GSK3/APC复合物诱导β-catenin被水解；当Wnt存在时，Axin/GSK3/APC复合物的形成被阻断，从而抑制β-catenin的降解，使胞浆β-catenin转位至细胞核内，与TCF/LEF1结合，启动靶基因的表达。
不依赖β-catenin-TCF/LEF的Wnt信号通路被归类为“非经典信号通路”，可以调控细胞内的转录和非转录反应，调节细胞极性和迁移。PCP和Wnt/Ca2+通路是两种最典型的依赖β-catenin的Wnt通路。
经典 Wnt 通路中的关键开关是细胞质蛋白 β-catenin。其稳定性由破坏复合物 (DC) 控制。在该复合物中，Axin充当支架，与β-catenin、APC和CK1α/δ和GSK3α/β相互作用。
🌻当Fz/LRP受体不与Wnt配体结合时，CK1和GSK3顺序磷酸化Axin结合的β-连环蛋白：β-catenin首先在Ser45被CK1磷酸化，然后Thr41、Ser37和Ser33残基被GSK3磷酸化，与E3 泛素连接酶β-TrCP 对接诱导泛素化降解β-catenin。在细胞核中，T细胞因子（TCF）由于与阻遏物Groucho结合而处于失活状态，介导转录抑制。
🌻Wnt与受体结合使DC重新定位到细胞膜并干扰其活性，磷酸化调节的 Axin 复合物解离，从而使游离β-catenin 水平迅速升高并易位到细胞核，与细胞核中的TCF结合，上调靶基因。同时，磷酸化的 LRP 受体可能直接抑制 GSK-3，从而促进 β-catenin 稳定。
🌻APC中存在一个位于突变簇区域的β-catenin 抑制结构域 (CID)，CID通过与APC的结合来促进β-catenin 泛素化，并抑制细胞核中的β-catenin/TCF 转录。APC的突变破坏了降解复合体，从而导致该途径的激活。此外，GSK3介导的CID区域周围的磷酸化会诱导 APC 蛋白的构象变化，从而使 E3 连接酶能够接触磷酸化β-catenin。
Wnt蛋白作为细胞间信号，富含半胱氨酸，任何动物基因组中都有多个Wnt基因并具有高度垂直进化保守性，例如哺乳动物中有19个Wnt蛋白，由Wnt基因功能丧失引起的总体表型主要是由每个Wnt的局部表达结构域引起，Wnts之间的内在差异，以及与受体和共受体的结合对各种发育过程的结果产生影响。
在内质网中，Wnts被Porcupine(Porc)修饰与脂质（棕榈油酸的酰基）结合。脂质主要作为Wnt受体FZD的结合基序发挥作用，但它也使Wnt蛋白疏水，并可能将其束缚在细胞膜上。脂质可能有助于限制Wnt的传播及其作用范围。
脂质修饰的Wnt与跨膜蛋白Wntless/Evi（Wls）结合后可能通过胞吐小泡分泌到细胞外。在细胞外，Notum酶可以作为脱乙酰酶，去除脂质并使Wnt失活。FZD和其他受体在Wnt靶细胞上接收后，细胞结合的Wnt可以通过细胞分裂在组织上扩散。在另一种模型中，Wnt 转移涉及受体 FZD 介导的细胞与跨膜 E3 连接酶 Rnf43/Znrf3 之间的直接接触。
在细胞表面，Wnt蛋白与FZD和LRP5/6的受体复合物结合，使两种受体形成异二聚体并发生构象变化。因此，LRP的胞质尾部被GSK3介导磷酸化后募集Axin。
FZD蛋白是Wnt信号的主要受体，具有7TM和一个胞外N末端富含半胱氨酸的结构域（CRD）。共受体 LRPs是长单次跨膜蛋白，被包括 GSK3 和 CK1 在内的多种蛋白激酶磷酸化。Wnt 激动剂 R-spondins 在细胞表面与 LGR5 家族成员相互作用以增强 Wnt 信号转导。ZNRF3 和 RNF43 是下调 Wnt 信号传导的跨膜分子。它们具有作用于 FZD 分子的 E3 泛素连接酶活性，导致这些受体的转换。R-Spondin与 ZNRF3 的结合可以下调 ZNRF3 活性的活性，从而在FZD受体可用时增强 Wnt 信号转导。
除了核心受体FZD和LRP5/6外，还有其他几个与Wnt信号传导有关的跨膜分子。其中包括ROR和RYK酪氨酸激酶受体，它们能够分别使用CRD或WIF结构域与Wnt配体结合。激活后与DVL相互作用，导致Wnt途径成分的磷酸化。此外，GPR124是建立血脑屏障中正确的Wnt信号传导所必需的。由NDP基因编码的Norrin也可以结合和激活Wnt受体。Norrin以高亲和力和特异性与FZD-4结合，Norrin、FZD-4和LRP5的共表达有效激活Wnt/β-catenin信号传导。
APC Polyclonal Antibody
Catalog No.：YT0258
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