Hippo通路在调控多种生物过程如细胞增殖和分化、器官生长、胚胎发生和组织再生/伤口愈合中发挥至关重要的作用，Hippo通路失调可导致多种疾病。
Hippo通路的关键成员
Hippo通路的核心是激酶级联，在哺乳动物中，Hippo通路的关键成员包括MST1/2、SAV1、MOBKL1A/B、LATS1/2、YAP/TAZ和TEAD1–4。此外，NF2、MAP4Ks和WWC1/2/3等其他蛋白也是Hippo通路的重要组成部分。
MST1/MST2是丝氨酸/苏氨酸激酶，其活性可通过与支架蛋白SAV1复合而增强。MST1/2促进 MOB1A/B与LATS1/2之间的结合。MST1/2 和MAP4Ks的激活是 Hippo 通路的启动信号，它们的共同消耗会大幅阻断下游信号传导。
MOB1A/B在Hippo激活中起双重作用。首先，MOB1A/B充当支架，有助于MST1/2和LATS1/2 之间的相互作用。其次，磷酸化的 MOB1 A/B 可以通过诱导LATS1/2的构象变化直接促进LATS1/2的激活。
LATS1/2是AGC 激酶家族中的丝氨酸/苏氨酸激酶，激活后它们直接与下游 YAP/TAZ 相互作用，磷酸化并灭活YAP/TAZ。
YAP/TAZ是Hippo通路的主要下游效应物，当Hippo通路被激活时，其活性通过LATS1/2介导的磷酸化被抑制；当Hippo通路失活时，去磷酸化的YAP/TAZ转位到细胞核中并与转录因子TEAD1-4结合，诱导基因表达。
TEAD1-4可通过募集VGLL家族蛋白（如VGLL3和VGLL4）发挥转录抑制因子的作用。这些因子竞争性地与 TEAD 和 YAP/TAZ 结合并导致转录沉默。然而，YAP/TAZ 和 TEAD1-4 不受控制的激活可能导致该通路的组成性激活，从而导致病理后果。
Hippo 通路的分子机制
Hippo 通路受一系列上游刺激的整合调控，包括机械传导元件、代谢、细胞外基质和整合素信号、通过有丝分裂生长因子信号和 GPCR 传导细胞外刺激、细胞极性和细胞间接触。
STRIPAK复合物在MAP4Ks和MST1/2上游发挥作用，抑制Hippo通路。当Hippo通路被激活时，MAP4K、MST1/2 及其支架蛋白 SAV1 在WWC1–3的帮助下磷酸化 LATS1/2 及其支架 MOB1A/B。磷酸化的MOB1可以诱导LATS1/2的构象变化直接促进LATS1/2活化。YAP/TAZ 是转录辅激活因子，可与TEAD1–4 结合，调节介导细胞增殖、凋亡和干细胞自我更新的多种基因的表达。激活的LATS1/2会磷酸化并抑制 YAP/TAZ，阻止它们转位到细胞核中与 TEAD 1–4 相互作用。
总而言之，Hippo 通路的激活会触发磷酸化级联，YAP/TAZ 的磷酸化将 YAP/TAZ 重新分配到细胞质中，从而阻断 TEAD 介导的基因表达。Hippo 通路失活会阻止 YAP/TAZ 磷酸化，从而允许它们进行核转位，从而允许 TEAD 介导的基因表达。
Hippo 通路的上游信号
调节 Hippo 激酶级联的一系列上游信号大致被分为五个亚类：细胞极性、机械信号、细胞密度、可溶性因子和应激信号，这些都是Hippo通路的上游关键调节因子。
细胞极性是指细胞形状和结构的独特空间特征，有两种类型：将质膜分为顶端域和基底域的顶端极性（AP）和从近端到远端垂直于顶端-基底轴的平面细胞极性（PCP），细胞连接复合物内的多种蛋白质是Hippo通路级联的上游介质。
果蝇中位于AP顶端域的Mer/NF2能调节YAP的活性。哺乳动物中AMOT家族蛋白(AMOT、AMOTL1和AMOTL2)可作为 LATS1/2支架，促进MST1/2对LATS1/2磷酸化以及LATS1/2 与YAP的连接；α-Catenin能够抑制YAP的核定位；ZO2沉默可激活YAP。
PCP受Fat (Ft)-Dachsous(Ds)系统调控，这种调控作用与Ds–Fj梯度陡度有关。平缓的梯度会激活Hippo通路，而陡峭的梯度会抑制Hippo通路的活性。此外，Fat的重要下游效应物Dachs可以通过与Mats竞争与Warts的结合来影响 Hippo 通路的活性。
微环境的机械信号（包括细胞外基质(ECM)的硬度、细胞形状、液体流动力、张力和附着力等）可以通过Hippo通路将其转化为生化信号来控制细胞增殖、存活和分化。整合素、peizo和 plexin可以作为机械传感蛋白向Hippo通路传递信号。细胞接触位点和细胞骨架中的蛋白质可能在机械信号和Hippo通路之间的信号传递中发挥关键作用，YAP/TAZ是重要介质。
Ras相关的GTPase RAP2可被低ECM硬度激活，从而导致LATS1/2的激活。Agrin是一种ECM蛋白聚糖，它通过干扰 Merlin 和 LATS1/2 的功能将基质刚性信号传递给 Hippo 通路。细胞形状可以通过调节 Hippo 通路的活性来影响 YAP/TAZ 的分布，在扁平分散的细胞中YAP聚集在细胞核中，而在圆形致密细胞中YAP 位于细胞质。Rho、jub 和 Ajuba LIMD1 等几种调节蛋白参与了细胞张力和附着力向 Hippo 通路的传递，其中，Rho参与调节细胞附着诱导的YAP去磷酸化。Jub蛋白可以对Warts进行负向调节。
细胞的增殖率与单层培养中的细胞密度呈负相关，哺乳动物细胞高度融合可以通过Crumbs复合物（包括AMOT）感知导致LATS激活，YAP磷酸化和失活。此外，YAP的过表达可以逆转细胞密度引起的生长抑制。
Crumbs 复合物与 YAP/TAZ 相互作用并促进其磷酸化。这种磷酸化导致 TGF-β-SMAD 信号通路被抑制，以及上皮-间质转化。细胞粘附分子KIRREL1可以感知细胞间相互作用并介导 SAV1 募集到细胞间接触位点。KIRREL1 敲除可激活 YAP。Hippo通路的其他细胞密度传递因子包括E-cadherin、Annexin A2和PAR1b。
GPCR是哺乳动物中可溶性因子最大的膜受体家族，大量可溶性因子通过与GPCR相互作用来调节Hippo通路，例如thrombin、LPA、S1P、Oestrogen、Endothelin-1、Ang II、PGE2。PKC是调节YAP活性的GPCR下游主要效应物之一。
此外，一些可溶性因子如IL-17A、TGF-β、MRTF可以独立于GPCRs影响Hippo通路。影响Hippo通路活性的其他可溶性因子包括BMP、IL-6、IGFs、EGFs和VEGFs。
细胞应激，如缺氧、内质网应激、能量应激、渗透应激或热应激，可作为 Hippo 通路的上游信号，进而调节细胞的行为、存活和代谢。缺氧对 Hippo 通路的调节是由 Zyxin、SIAH2和HIF-1α介导，可以通过下调 YAP 磷酸化 (S127) 和上调 TAZ 磷酸化 (S69)差异性地介导 YAP 和 TAZ 的活性。内质网应激由内质网中错误折叠的蛋白质积累引起的。
内质网应激可以通过促进 GADD34/PP1 复合物的组装来抑制 YAP 的活性并增强细胞凋亡。AMPK是能量应激的传感器，能量应激可以诱导AMPK依赖的Lats激活并导致YAP的磷酸化。渗透应激通过Ser127位点的磷酸化抑制YAP，改变PI(4,5)P2的细胞膜分布，在质膜上募集merlin，从而诱导下游Hippo通路激活。热应激通过与HSP90和PPP5相互作用抑制LATS激酶，从而激活YAP/TAZ诱导热休克转录组。
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