NSD2 targeting reverses plasticity and drug resistance in prostate cancer
该研究通过建立基因工程小鼠（NPp53）来源的21个前列腺癌类器官系（其中6个具有神经内分泌特征）和多个人类患者来源类器官模型（涵盖CRPC-NE、CRPC-WNT和CRPC-AR亚型），系统研究了谱系可塑性在神经内分泌型去势抵抗性前列腺癌（CRPC-NE）中的作用机制。利用单细胞RNA测序和谱系追踪技术，研究证实NSD2介导的H3K36me2组蛋白修饰是维持神经内分泌表型的关键表观遗传驱动因素。通过CRISPR敲除NSD2或药理学抑制（NSD2i），可在类器官中逆转神经内分泌分化、恢复雄激素受体（AR）表达和经典AR信号通路活性，并使耐药肿瘤重新对恩杂鲁胺敏感。体内外实验表明，NSD2i与恩杂鲁胺联用对多种CRPC亚型类器官及异种移植瘤具有协同抗肿瘤效应，为治疗致死性前列腺癌提供了基于逆转谱系可塑性的新策略。
A fin-loop-like structure in GPX4 underlies neuroprotection from ferroptosis
为探究GPX4 R152H突变所致神经退行性变的细胞机制，作者将患者iPSC分化为前额叶类器官。突变组在撤除抗氧化剂Lip-1后第26天起出现直径缩小、结构崩解，至第60天完全死亡；免疫染色显示CTIP2阳性神经元排列紊乱，皮层分层消失。持续补充Lip-1可逆转上述损伤，使类器官维持正常形态与层状结构。该模型首次在三维人脑微环境中证实：GPX4膜锚定缺陷通过铁死亡驱动神经发育障碍与退行性变，为靶向铁死亡治疗提供可直接观测药效的体外平台。
Defining the Antitumor Mechanism of Action of a Clinical-stage Compound as a Selective Degrader of the Nuclear Pore Complex
本研究利用来自 HCMI 的 65 例胰腺胆道肿瘤类器官（PDO）模型，系统评估了 TRIM21 依赖性核孔复合物降解剂 PRLX-93936 及其高活性衍生物 JWZ-8-103 的疗效与生物标志物相关性。作者首先通过公开 RNA-seq 数据筛选出 TRIM21 高表达（PDM-30、PDM-31、PDM-39、PDM-166）与低表达（PDM-29、PDM-134、PDM-445）的代表性 PDO，随后以 3D 培养体系进行 5 天药物梯度处理并测定 CellTiter-Glo 活力。结果显示，TRIM21 高表达类器官对 PRLX 与 JWZ-8-103 均呈现纳摩尔级敏感（IC50 低至 50–150 nM），而 TRIM21 低表达模型几乎无反应，与细胞系结果高度一致。Western blot 证实，敏感模型在给药 6 h 后核孔蛋白 NUP98、NUP35、GLE1 及抗凋亡蛋白 MCL1 显著降解，耐药模型则无明显变化。该 PDO 实验不仅验证了 TRIM21 作为预测性生物标志物的可靠性，也提示核孔靶向降解策略在胰腺胆道肿瘤中的临床转化潜力。
Small Molecule-Driven Organic Electrochemical Transistors for Rapid, Ultrasensitive and Amplification-Free Detection of RNA Biomarkers
本研究在开发小分子驱动的有机电化学晶体管（OECT）RNA传感器过程中，为验证其在复杂生物样本中的适用性，作者与上海大学类器官研究中心合作，利用人源呼吸道类器官模型模拟真实感染微环境，评估传感器对SARS-CoV-2 RNA的捕获效率。实验将类器官培养至气液界面成熟后，接种热灭活病毒，24 h后收集分泌物及细胞裂解液，经10% VRPS-PBS稀释后直接用于OECT检测。结果显示，传感器在类器官来源样本中仍保持0.3 aM级灵敏度，且NR信号与RT-qPCR Ct值呈强负相关（R²=0.97），证明类器官可真实反映临床样本的病毒载量范围；同时，传感器对类器官培养基中丰富的蛋白、多糖等干扰物表现出良好抗污染能力。该工作首次将类器官与OECT传感联用，不仅验证了小分子识别元件在生理复杂环境下的可靠性，也为后续用患者来源类器官进行药物筛选和伴随诊断提供了快速、免扩增的RNA监测平台。
Deep profiling of human T cells defines compartmentalized clones and phenotypic trajectories across blood and tonsils
为解析抗原刺激下组织原位T细胞的克隆起源与分化命运，作者利用同一供体（n=6）扁桃体细胞构建免疫类器官模型，分别用减毒活流感疫苗（LAIV）与野生型H1N1病毒刺激，并在第7、10、14天单细胞测序追踪活化T细胞。结果显示：
①CD8 TRM与增殖亚群主要由扁桃体原有TRM再激活扩增而来，其TCR克隆几乎不在外周血出现；
②4-1BB+ CD8群体则多源自 naive 库，提示不同前体池在组织内并行应答；
③CD4 Tfh1 与增殖亚群克隆多样性高，与血液或扁桃体既有记忆库均无明显重叠。该实验首次在保留淋巴微环境的三维结构中，直接证明抗原暴露可驱动 naive 与组织记忆T细胞走向功能迥异的转录轨迹，为理解免疫优势克隆在局部组织的形成机制提供了动态窗口。
Hybrid identity and distinct methylation profiles of incomplete intestinal metaplasia in the stomach
为解析不完全型胃肠上皮化生（Inc IM）的分子身份与致癌潜能，作者从胃切除标本中分离非化生窦部、完全型（Com IM）及Inc IM黏膜，经单球传代建立三种亚型特异性胃类器官。DNA甲基化芯片与ATAC-seq显示：Inc IM类器官保留窦部样低甲基化特征，而Com IM呈现启动子高甲基化及更“完全肠化”表型。单细胞测序进一步证实，BMP刺激下Inc IM类器官可同时上调胃标志物GKN1/2和肠标志物REG4、CDX2，体现双潜能分化；Com IM则显著偏向肠系基因激活。药物联合（MEK抑制剂+Pyrvinium）对两类类器官均仅产生生长抑制，提示其仍处于非瘤变阶段。通过与21例胃癌空间转录组比对，38%肿瘤与Inc IM表型最接近，且MSS/TP53−亚型富集Inc IM样细胞，而MSI肿瘤多关联Un IM或CSC。该亚型特异性类器官平台首次将Inc IM锁定为具高GC风险的真正前驱病变，并为干预研究提供了可重复的人体模型。
Unlocking human brain networks by assembling circuits in vitro and in vivo
本研究构建了人类基底前脑胆碱能核团——梅纳特核（nbM）的特异性类器官（hnbMOs），并通过“体外-体内”两步拼装策略重现人源胆碱能投射环路。作者首先利用750 ng/mL SHH诱导hPSCs定向生成含NKX2.1^+前体与CHAT^+胆碱能神经元的hnbMOs，单细胞测序证实其转录组与胎儿nbM高度相似；随后将hnbMOs与同龄人类皮层类器官（hCOs）融合，体外形成nbM-皮层拼装体，观察到胆碱能轴突长距离投射至皮层并形成功能性突触，光遗传学-钙成像-多电极阵列记录显示乙酰胆碱释放与皮层兴奋性同步增强。进一步，作者把hnbMOs/hCOs双移植到SCID小鼠对应脑区，六个月后人源胆碱能纤维广泛支配移植皮层并建立体内功能性环路。利用唐氏综合征（DS）iPSC来源的拼装体，发现DS-hnbMOs胆碱能神经元数量减少、轴突投射缩短、与皮层功能连接减弱，提示细胞自主性缺陷。该nbM-特异性类器官及拼装移植平台首次实现人类胆碱能长投射环路的体外-体内一体化建模，为研究认知障碍疾病机制与干预策略提供了可重复、可移植的生理模型。
Macro-scale, scaffold-assisted model of the human bone marrow endosteal niche using hiPSC-vascularized osteoblastic organoids
本文报道了一种基于人诱导多能干细胞（hiPSC）构建的宏观尺度、支架辅助的骨内膜微环境类器官模型（eVON）。该模型通过将hiPSC分别诱导为血管命运和成骨命运的类器官，再共培养于多孔羟基磷灰石支架中，成功模拟了人类骨髓骨内膜微环境的细胞组成与结构特征。eVON不仅具备长期稳定的血管网络、成骨基质、周细胞和神经纤维，还能表达关键造血调控因子如CXCL12、KITLG和VEGFA。通过与脐血来源的CD34+造血干细胞（HSPC）共培养，eVON能有效支持人类造血过程，并在体内移植中保留HSPC的多谱系重建能力。此外，eVON模型可用于研究血管微环境对造血谱系分化的影响，尤其在髓系分化方面表现出显著优势。该模型具有良好的可重复性和可扩展性，适用于疾病建模、药物筛选及人类造血机制研究。
Injury-induced Clusterin+ cardiomyocytes suppress inflammation and promote regeneration in neonatal and adult hearts by reprogramming macrophages
本文利用人胚胎干细胞构建心脏类器官，并通过小分子筛选发现丙戊酸（VPA）可高效诱导其中表达Clusterin（CLU）的心肌细胞，形成CLU⁺人源心脏类器官。这些类器官在心肌梗死后被移植至小鼠梗死边缘区，能显著增强心肌细胞增殖，减少纤维化，并改善心功能。相比普通心脏类器官，CLU⁺类器官在移植后促进抗炎型巨噬细胞（GPNMB⁺/ARG1⁺）聚集，重建再生微环境，表现出更强的修复潜力。该策略不仅验证了CLU在心脏再生中的关键作用，也为临床心肌梗死治疗提供了一种可移植、可规模化生产的类器官干预新范式。
Stromal vascular fraction self-assembles vascularized osteogenic organoids with immunomodulatory functions
本研究利用人脂肪组织来源的血管基质组分（SVF），通过自组装方式构建出具备血管化、成骨和免疫调节功能的三维类器官。相比传统脂肪来源间充质干细胞（ADSC）球体，SVF类器官保留了更丰富的细胞异质性，包括内皮祖细胞、周细胞和巨噬细胞等，形成更接近天然骨组织的微结构和功能。类器官在生长条件下展现出更强的细胞增殖、细胞外基质合成及血管网络形成能力，并在成骨、成软骨和成脂肪等多向分化中表现优异。更重要的是，SVF类器官在炎症刺激下表现出双向免疫调节能力，能动态平衡促炎与抗炎反应，模拟体内骨修复过程中的免疫微环境。体内实验进一步证实，SVF类器官可显著促进小鼠股骨骨折愈合，无需体外成骨诱导即可实现良好的骨再生效果。该研究为构建无需支架、功能完备、临床可转化的骨类器官提供了新策略，展现出在骨缺损修复和再生医学中的广阔应用前景。
Lymphatic incorporated biomimetic scaffold enhances Osteoangio-lymphogenic coupling via HIF-1α mediated mitochondrial reprogramming for osteoporotic bone repair
本研究首次将“类器官”理念引入骨缺损修复：作者构建的 GelMA/ICA@MSN/HAp 三维支架并非简单载体，而是一个可招募骨髓间充质干细胞（BMSCs）、脐静脉内皮细胞（HUVECs）及淋巴管内皮细胞（LECs）的“多细胞自组装平台”。在支架微环境内，三种细胞被诱导形成空间毗邻、功能协同的“细胞岛”结构，模拟天然骨-血管-淋巴微器官单元；持续释放的淫羊藿苷（ICA）与支架拓扑信号共同维持岛状结构 8 周以上，并促进岛间通讯。转录组与单细胞测序证实，这些自组织岛高表达 HIF-1α、VEGF、CXCL12 等关键信号，呈现与体内骨痂类器官相似的基因谱。该模型不仅实现了成骨-血管-淋巴三重偶联，还兼具可重复、可观测、可干预的特点，为研究骨再生中多细胞时空互作提供了首个“骨类器官”实验平台，拓展了类器官技术在硬组织修复中的应用范畴。
Human in vitro models of neurovasculature and the application to pre-clinical intracerebral haemorrhage research
文章指出，传统二维与动物模型难以复现人类脑出血（ICH）的多系统病理，因而强调以“类器官-芯片”为核心的新一代体外平台。作者系统梳理了从血管球、脑区特异性脑类器官到血管化融合体（fused vascular-brain organoids, fVBOrs）的构建策略：利用人iPSC依次诱导神经外胚层与血管中胚层，在Matrigel或胶原凝胶内自组装成含内皮管网、周细胞-星形胶质鞘及微胶质的三维微组织；进一步通过微流控芯片实现持续灌流，形成可调控剪切应力、可实时监测屏障功能（TEER）的“神经血管单元-类器官”模型。这类体系不仅重现BBB紧密连接、转运体活性及血管破裂后的血液毒性级联，还能整合患者来源细胞，模拟高血压、血管畸形等遗传共病背景，为阐明ICH血肿扩大、炎症风暴和神经元变性机制提供高保真、可重复、可扩展的人源替代平台，并支持个体化药物与纳米递送策略的精准筛选。
Bioengineering an improved three-dimensional vascularized co-culture model for studying Neuron-Microglia interactions
本研究构建了一种“血管化神经-免疫”类器官共培养新模型：作者先利用人胚胎干细胞诱导形成自组装的“人血管类器官”（hVOs），其内含CD31+内皮网络、PDGFRβ+周细胞及αSMA+平滑肌细胞，具备管腔与基底膜结构；随后将hVOs与人诱导神经干细胞（hiNSCs）及M0/M1/M2型小胶质细胞共嵌入径向排列的丝蛋白支架-胶原/基质胶复合体系，形成三维“圆环-中心”几何构象。该结构使神经突起沿径向孔道定向延伸并与中央血管网融合，重现灰-白质样分区。实验显示，M2型小胶质细胞通过高表达SDF-1激活CXCR4，一方面促进hVOs成熟并上调BDNF分泌，另一方面间接驱动hiNSCs向功能性神经元分化与突触形成；M1型则呈现抑制效应。此模型首次在完全人源三系类器官体系中揭示SDF-1/CXCR4介导的免疫-血管-神经互作轴，为神经发育、神经退行性疾病药物筛选及再生医学提供了可灌注、可观测、可干预的高仿生类器官平台。
RASH3D19 mediates RAS activation through a positive feedback loop in KRAS-mutant cancer
文章利用KRAS突变型胰腺导管腺癌（PDAC）与结直肠癌（CRC）患者来源的组织，构建了可长期扩增的3D类器官模型，以验证RASH3D19在耐药中的关键作用。研究人员首先将B40、B106（PDAC，KRAS G12D）和CRC（KRAS G13D）类器官进行RASH3D19 siRNA敲低，再分别施加KRAS G12D抑制剂MRTX1133或泛RAS抑制剂RMC7977，通过Incucyte实时成像和CellTiter-Glo测定存活率。结果显示，单独敲低RASH3D19即可显著破坏类器官结构并减少总面積；与药物联用后，类器官存活进一步下降，呈现协同抑制效应。免疫荧光证实敲低组RASH3D19蛋白几乎消失，CK19+癌细胞大量凋亡，而对照类器官仍保持致密球体。该实验在患者来源的微组织中重现了细胞系与体内异种移植中的发现，证明靶向RASH3D19能够阻断EGFR-WT RAS反馈激活通路，克服KRAS抑制剂获得性耐药，为后续联合治疗策略提供了可直接转化的类器官证据。
Peritumoral colonic epithelial cell-derived GDF15 sustains colorectal cancer via regulation of glycolysis and histone lactylation
本文利用人结肠上皮类器官（hCEO）系统，模拟并验证肿瘤微环境中癌旁上皮细胞（CECs）通过分泌GDF15促进结直肠癌（CRC）进展的机制。研究团队首先从患者癌旁正常组织中分离原代CECs，成功构建可稳定传代的hCEO模型，并通过免疫荧光和H&E染色确认其上皮来源及结构完整性。随后，将hCEO与HT29结直肠癌细胞进行共培养实验，发现hCEO显著增强肿瘤细胞增殖，而使用GDF15中和抗体（GAb）或在hCEO中敲低GDF15，均可逆转这一促增殖效应，证明GDF15是CECs介导肿瘤支持功能的关键因子。进一步实验表明，hCEO分泌GDF15激活肿瘤细胞JNK1-STAT3-ENO1信号轴，促进糖酵解和乳酸生成，而乳酸反过来又通过上调CECs中组蛋白H4K8乳酸化（H4K8la）水平，增强GDF15转录，形成正反馈环路。该研究首次在类器官水平揭示了癌旁上皮细胞与肿瘤细胞间的代谢-表观遗传交互作用，为靶向GDF15或乳酸-H4K8la轴干预结直肠癌提供了理论依据和实验模型。
Surface expression of antitoxin on engineered bacteria neutralizes genotoxic colibactin in the gut
本文利用人源和鼠源结肠类器官模型，系统评估了表面展示抗毒素ClbS的工程化大肠杆菌对pks⁺细菌产生colibactin所致DNA损伤的保护作用。研究采用短期感染模型，将类器官与NC101（pks⁺）及工程菌EcOmpA–ClbS共培养，随后通过γH2AX、F-actin和DAPI免疫荧光染色，发现EcOmpA–ClbS显著降低colibactin诱导的DNA损伤信号，且效果优于空载体对照EcOmpA。该实验在人和小鼠结肠类器官中均得到一致结果，表明ClbS表面展示可在生理相关体系中有效中和colibactin毒性。此外，类器官模型还用于验证不同ClbS同源蛋白的功能差异，为筛选更优抗毒素提供平台。研究进一步将类器官数据与体内小鼠模型结果相互印证，强化了ClbS-display策略在阻断colibactin介导的致癌过程中的潜在应用价值。
CLK2 Regulates the KEAP1NRF2 and p53 Pathways to Suppress Ferroptosis in Colorectal Cancer
本文利用患者来源的结直肠癌类器官模型，系统验证了CLK2在调控铁死亡（ferroptosis）中的关键作用。研究通过CRISPR/Cas9技术构建CLK2敲低（sgCLK2）类器官，并采用ATP活性检测与Calcein/PI染色评估其对铁死亡诱导剂Erastin的敏感性。结果显示，sgCLK2类器官在Erastin处理后ATP水平显著下降，Calcein染色减弱而PI染色增强，提示细胞死亡增加，表明CLK2缺失显著增强类器官对铁死亡的敏感性。此外，研究还在类器官中验证了CLK2对肿瘤增殖的促进作用，发现sgCLK2类器官的生长速度明显减缓，进一步支持CLK2在维持肿瘤恶性表型中的功能。该部分研究不仅延续了细胞系和动物模型中的发现，也首次在更接近肿瘤微环境的三维模型中确认了CLK2通过调控KEAP1/NRF2/HMOX1与p53/SLC7A11双轴影响铁死亡敏感性的机制，为后续靶向CLK2联合铁死亡诱导剂的临床转化提供了坚实的类器官水平证据。
A Multipotent PROX1+ Tumor StemProgenitor Cell Population Emerges during Intestinal Tumorigenesis and Mediates Radioresistance in Colorectal Cancer
本文利用患者来源的结直肠癌3D类器官模型，系统评估PROX1⁺肿瘤干/祖细胞在放疗抵抗中的关键作用。研究首先建立来自4位CRC患者的类器官，并经2–5 Gy连续照射后，通过scRNA-seq发现PROX1⁺细胞比例由15%升至37%， median表达量亦显著提高，提示该类群在辐射后富集。进一步在2D与3D体系中验证：对SW1222、LS174T等细胞系及PROX1阴性类器官照射均未诱导PROX1表达，说明富集源于选择性存活而非表达上调。功能层面，PROX1过表达显著增加照射后克隆形成能力，而shRNA敲低则削弱存活；ApcMin/+小鼠来源的Prox1缺失类器官在2–10 Gy单次照射后呈剂量依赖性死亡增加，证实PROX1对类器官辐射抵抗至关重要。机制上，scRNA-seq显示PROX1⁺细胞DNA损伤修复通路活跃，NHEJ关键因子LIG4抑制剂SCR7联合照射可显著降低PROX1⁺比例并抑制类器官存活。该研究首次在患者来源类器官中揭示PROX1通过增强DNA修复赋予CRC干/祖细胞放疗抵抗，为靶向PROX1⁺群克服放疗耐受提供临床前依据。
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